Ghrelin beeinflusst die pankreatische Betazelle durch Modulation von KATP-Kanälen über den cAMP/PKA Signalweg

Abstract

Die Inzidenz an Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas steigt weiterhin. Ghrelin ist das bisher einzige bekannte peripher gebildete Peptidhormon, welches zentral orexigene Wirkung zeigt. Neben dem Magen wird Ghrelin ebenfalls in den sogenannten ε-Zellen des Pankreas gebildet und bietet somit eine interessante Schnittstelle zwischen den vorab genannten Erkrankungen. Verschiedene Studien präsentieren teilweise kontroverse Ergebnisse auf die Frage, wie Ghrelin die pankreatische β-Zelle beeinflusst bzw. die Insulinsekretion inhibiert und in welchen Zelltypen des Pankreas der Rezeptor von Ghrelin, der growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a), exprimiert ist. Einerseits wird ein direkter Einfluss von Ghrelin über GHS-R1a in der β-Zelle postuliert, andererseits eine durch Bindung von Ghrelin an GHS-R1a in δ-Zellen induzierte Freisetzung von Somatostatin (SST), welches schlussendlich an Somatostatinrezeptoren (SST-R) in β-Zellen die Insulinsekretion herabsetzt. Die vorliegenden Ergebnisse präsentieren den Einfluss von Ghrelin auf verschiedene Abschnitte der Stimulus-Sekretions-Kopplung (SSK) und darüber hinaus, dass Ghrelin direkt die pankreatische β-Zelle beeinflusst und nicht zwangsläufig parakrin auf die β-Zellen einwirkendes SST. Dies wird u.a. dadurch dargelegt, dass Ghrelin im Gegensatz zu SST in aus SUR1-KO Mäusen gewonnenen β-Zellen die cytosolische Ca2+-Konzentration ([Ca2+]c) weiterhin senkte und die negativen Effekte von Ghrelin auf die SSK in β-Zellen mittels GHS-R1a Antagonisten und inversen Agonisten des selbigen Rezeptors verhindert werden konnten. Jedoch legt der Einsatz eines SST-R Antagonisten bei der Erfassung der Insulinsekretion den Schluss nahe, dass neben dem GHS-R1a auch SST-R bei der Wirkung von Ghrelin involviert sind. Ferner zeigen die generierten Daten in Messungen der [Ca2+]c und des Membranpotentials in SUR1-KO Mäusen sowie des Stroms des ATP-sensitiven K+-Kanals (KATP), dass die Wirkung von Ghrelin über den KATP-Kanal zustande kommt. Dieser Einfluss von Ghrelin auf die KATP-Kanäle erfolgt, indem Ghrelin über Hemmung der Adenylylcyclase folgerichtig die Generierung von cAMP verringert und die durch PKA-vermittelte Modulation von KATP-Kanälen unterbindet. Zusammengenommen tragen die Ergebnisse zu einem besseren Verständnis der Wirkung von Ghrelin auf das Pankreas bei und dadurch zu einer Evaluierung möglicher Therapiestrategien.