In vivo-Studien zur ClpP-Maschinerie in Streptomyceten am Beispiel des ADEP-Produzenten Streptomyces hawaiiensis NRRL 15010 und des Modellorganismus Streptomyces lividans

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dc.contributor.advisor Brötz-Oesterhelt, Heike (Prof. Dr.)
dc.contributor.author Thomy, Dhana Manon
dc.date.accessioned 2019-10-25T08:02:16Z
dc.date.available 2019-10-25T08:02:16Z
dc.date.issued 2021-09-13
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/93915
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-939155 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-35299
dc.description.abstract Dissertation ist gesperrt bis 13. September 2021 ! de_DE
dc.description.abstract Streptomyces hawaiiensis NRRL 15010 ist der natürliche Produzentenstamm des Sekundärmetabolitkomplexes A54556, einem Extrakt mit bisher sechs strukturell aufgeklärten antibiotisch wirksamen Acyldepsipeptid-Derivaten (ADEPs). Diese Antibiotikaklasse zeigt eine vielversprechende Aktivität gegen verschiedenste Gram-positive Bakterien und weist einen vollkommen neuartigen Wirkmechanismus auf. Das ADEP-Target ist die proteolytische Kernkomponente ClpP der bakteriellen caseinolytischen Protease, einer ATP-abhängigen Serinprotease, die eine wichtige Rolle für die Proteinhomöostase und -qualitätskontrolle sowie die regulatorische Proteolyse spielt. Durch seine Bindung an ClpP verdrängt ADEP die mit ClpP assoziierten Clp-ATPasen von ihren Bindestellen und inhibiert dadurch sämtliche natürlichen Funktionen der Protease. Des Weiteren induziert die ADEP-Bindung eine Konformationsänderung der ClpP-Fassstruktur, welche die Eintrittspore zum katalytischen Zentrum erweitert, so dass essentielle Proteine hineingelangen und abgebaut werden, was einen letalen Effekt auf die bakterielle Zelle hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das bisher unbekannte ADEP-Biosynthesegencluster in S. hawaiiensis identifiziert und analysiert. In der Nähe des Genclusters wurde zudem ein zusätzliches clpP-Homolog, clpPADEP, gefunden, welches als Resistenzfaktor gegen ADEP bestätigt werden konnte. Die Funktionalität von ClpPADEP sowie der durch dieses ClpP-Homolog vermittelte Resistenzmechanismus konnten nicht durch in vivo-Experimente im Produzentenstamm selbst untersucht werden, da es trotz einer Vielzahl angewandter Verfahren nicht gelang, den Stamm genetisch zu modifizieren. Allerdings konnte das Resistenzprinzip erfolgreich in den genetisch gut zugänglichen Modellorganismus S. lividans übertragen und dort untersucht werden. Bioassay- und Western Blot-Analysen ergaben deutliche Hinweise auf einen neuartigen, dualen Resistenzmechanimus, bei dem ClpPADEP sowohl die Detoxifizierung von durch ADEP überaktivierten ClpP-Komplexen, als auch die Bildung von funktionalen, ADEP-resistenten Komplexen bewirkt, und so das Überleben der bakteriellen Zelle sichert. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podok de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Streptomyces , Antibiotikum , Biosynthese de_DE
dc.subject.ddc 500 de_DE
dc.subject.other Clp-Protease de_DE
dc.subject.other mode of resistance en
dc.subject.other Antibiotikaresistenz de_DE
dc.subject.other Clp protease en
dc.subject.other Resistenzmechanismus de_DE
dc.subject.other Streptomyces hawaiiensis de_DE
dc.subject.other ADEP de_DE
dc.title In vivo-Studien zur ClpP-Maschinerie in Streptomyceten am Beispiel des ADEP-Produzenten Streptomyces hawaiiensis NRRL 15010 und des Modellorganismus Streptomyces lividans de_DE
dc.type Dissertation de_DE
dcterms.dateAccepted 2019-09-13
utue.publikation.fachbereich Pharmazie de_DE
utue.publikation.fakultaet 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät de_DE
utue.publikation.noppn yes de_DE

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