Molekulargenetische Analysen zur Genese Follikulärer Lymphome

Abstract

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem follikulären Lymphom, einem der häufigsten Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zell-Reihe. In zwei getrennten Studien wurden zwei für die Genese und die Expansion des malignen Klons wichtige Aspekte bearbeitet: Im ersten Teil haben wir uns mit der „In situ follikulären Neoplasie“ beschäftigt, die als früheste im Gewebe detektierbare (und wohl noch „präneoplastische“) Manifestation des FL anzusehen ist. Mittels einer Kombination aus konventioneller Sequenzierung, „Next Generation“ Sequenzierung und Gewebe-Mikrodissektion konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass die aus manifesten follikulären Lymphomen bekannten Mechanismen der fortlaufenden Hypermutation der Immunglobulin-Schwerkettengene und eine intensive Migration zwischen einzelnen Follikeln, aber auch zwischen verschiedenen Lymphknoten bereits in dieser Frühform nachzuweisen sind. Im zweiten Teil konnten wir mit Hilfe einer kombinierten Fluoreszenzimmunhistochemischen und In situ-Hybridisierungstechnik (FICTION) zeigen, dass die in der Literatur mehrfach berichteten synchron auftretenden FL und nicht-lymphatische Tumoren (histiozytäre Sarkome und Sarkome der follikulären dendritischen Zellen), die jeweils beide eine rekurrente chromosomale Translokation t(14;18) aufweisen, nicht aus primär im malignen Klon enthaltenen Zell-Subpopulationen zu entstehen scheinen, sondern entweder in Folge einer echten Transdifferenzierung oder aus einer gemeinsamen t(14;18)-positiven Vorläuferzelle, was in weiteren Arbeiten zu prüfen sein wird. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass in FL mit morphologisch erhaltenen Mantelzonenstrukturen teils eine Mantelzonendifferenzierung auftreten kann, teils aber auch erhaltene reaktive Mantelzonenstrukturen vom FL rekrutiert werden können. Beide Teile der Arbeit tragen wichtige neue Aspekte für das Verständnis einerseits der sehr frühen Lymphomentstehung, andererseits der Expansion und Ausbreitung des FL bei und liefern Ansatzpunkte für weitergehende Untersuchungen.