Systematische Review zur Induzierbarkeit verschiedener Differenzierungsrichtungen mesenchymaler Stammzellen durch die Applikation biomechanischer Dehnung

Abstract

In einer Zeit, in der wir Menschen immer älter werden und die Bedeutung chronischer Krankheiten immer größer wird, kommt der Entwicklung biologischer Gewebeersatzmaterialien eine immer größer werdende Bedeutung zu und innovative Lösungen im Rahmen des Tissue Engineerings oder der in-vivo-Regeneration sind vielversprechend. Ein möglicher Ansatz, um relevante Mechanismen zur Herstellung moderner Gewebeersatzmaterialien besser zu verstehen, liegt in Untersuchungen zur biomechanischen Stimulation körpereigener Stammzellen, da diese in vivo ständig dynamischen biomechanischen Kräften ausgesetzt sind. Neben löslichen Faktoren sind biophysikalische Stimuli wie z. B. biomechanische Kräfte besonders relevant, da sie einen wichtigen Einfluss auf die Stammzell-Differenzierung haben. In der vorliegenden Arbeit sollte die Frage beantwortet werden, für welche Tissue-Engineering-Ziele die biomechanische Streckung von MSZ eingesetzt wurde, welche Streckungsprotokolle hauptsächlich verwendet wurden, mit welchen anderen Faktoren die biomechanische Streckung kombiniert wurde, und ob durch die Verwendung derselben Streckungsprotokolle (in unterschiedlichem Kontext) verschiedene MSZ Differenzierungsrichtungeninduziert werden können. Hierfür wurden 112 themenrelevante Veröffentlichungen, die bis Ende 2017 publiziert wurden, identifiziert und in der vorliegenden Arbeit systematisch analysiert. Um die eingeschlossenen Veröffentlichungen vergleichen zu können, wurde eine sortier- und filterbare Tabelle angefertigt, in der alle themenrelevanten Parameter aufgeführt und kategorisiert wurden. Die erhobenen Daten wurden für deskriptive Analysen verwendet, deren Resultate grafisch visualisiert und für die jeweiligen Ziel-Gewebearten farbkodiert wurden. Ein Chi2-Test wurde zur Errechnung des Signifikanzniveaus verwendet, um beantworten zu können, ob bestimmte Amplituden, Frequenzen oder Dauer der Streckung oder bestimmte Zellquellen-Spezies oder 2D- und 3D-Materialien signifikant häufiger eingesetzt wurden, um eine bestimmte Differenzierungsrichtung biomechanisch durch eine zyklische Streckung zu induzieren. Die weltweit die am weitaus häufigsten verwendete Zellquelle für die biomechanische Streckung waren Knochenmarks-MSZ. Im Vergleich verschiedener Differenzierungsrichtungen zeigte sich, dass für die Induktion aller Differenzierungsrichtungen am häufigsten eine Amplitude von 10% und eine Frequenz 78 von 1 Hz verwendet wurden, um humane MSZ auf oder in Typ I Kollagen-Biomaterialien zyklisch zu strecken. Variationen zur Induktion aller Differenzierungsrichtungen betrafen vor allem die Dauer, mit der eine Streckung appliziert wurde. Die statistische Analyse der Häufigkeiten, mit denen bestimmte Streckcharakteristika zur Induktion einer bestimmten Differenzierungsrichtung verwendet wurden, ergab, dass weder bestimmte Amplituden, Frequenzen oder Dauer der Streckung signifikant häufiger als andere eingesetzt wurden, noch dass signifikante Unterschiede in der Häufigkeit vorlagen, mit der bestimmte Zellquellen-Spezies oder 2D- und 3D-Materialien verwendet wurden, um eine bestimmte Differenzierungsrichtung zu erreichen. Lediglich die Häufigkeit, mit der embryonale Stammzellen verwendet wurden, war signifikant höher in Studien zur Induktion kardialer Muskelzellen als in Studien zu anderen Differenzierungsrichtungen. Hieraus ergab sich die Frage, ob durch die Anwendung eines spezifischen Protokolls zur biomechanischen Streckung eine bestimmte Differenzierungsrichtung erzeugt werden könnte, oder ob die Anwendung eines spezifischen Protokolls die frühen Marker verschiedener Differenzierungsrichtungen induziert würden. Aus den eingeschlossenen 112 Studien wurden 2 Studien identifiziert, welche die Induzierbarkeit mehrerer Differenzierungsrichtungen durch die biomechanische Streckung untersuchten. Diese schlussfolgerten, dass biomechanisch die Genexpression mehrerer Differenzierungsrichtungen induziert werden kann, aber diese 2 Studien untersuchten diese Fragestellung nicht systematisch. In einem nächsten Schritt wurden aus der Gesamtheit aller Studien diejenigen Studien identifiziert, in denen ein identisches Streckprotokoll angewendet wurde. Interessanterweise wurde die einachsige Streckung in Wege-gesteuerter Kontrolle mit einer Amplitude von 10% und einer Frequenz mit 1 Hz in 19 Studien verwendet und hierdurch konnten 7 verschiedene Differenzierungsrichtungen induziert werden. Dementsprechend erscheint es möglich, dass die biomechanische Streckung Effekte auf multiple Differenzierungsrichtungen haben kann und erste experimentelle Hinweise hierauf liegen vor. Zur Beantwortung der Frage, ob spezifische Stimulationsprotokolle für spezifische Differenzierungsrichtungen erarbeitet werden können, oder ob andere Co-Faktoren in diesem Kontext über die Differenzierungsrichtung entscheiden, sollte in einer entsprechend geplanten experimentellen Studie untersucht werden, die speziell auf diese Frage abgestimmt wurde.