Die Rolle der AMPK beim cholangiozellulären Karzinom

Abstract

Das Cholangiokarzinom (CC) ist ein seltener Tumor mit zunehmender Inzidenz. Die chirurgische Resektion stellt die einzig kurative Therapie dar, Gemcitabine/Cisplatin ist die Standard-Chemotherapie für Patienten mit inoperablem CC. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei 10%. Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) besitzt eine katalytische α-Untereinheit, von welcher beim Menschen zwei Isoformen, α1 und α2, vorkom-men. AMPK spielt eine wichtige Rolle dabei, die Zelle im energetischen Gleichgewicht zu halten. In Tumoren führt eine Aktivierung der AMPK zu einer Verringerung des Tumorwachstums. Da die Auswirkungen der verschiedenen α-Untereinheiten sowie die Auswirkungen einer Suppression der AMPK auf das CC bislang unbekannt sind, wurden in der vorliegenden Arbeit mittels siRNA-Technologie Untersuchungen an humanen CC-(TFK-1) Zellen durchgeführt. Es zeigte sich, dass die Herunterregulierung der aktivierten p-AMPK durch die siRNA erfolgreich war. Im Proliferationsversuch stellte sich nach 48h für die kombinierte Suppression beider α-Untereinheiten eine signifikante Zunahme dar. Auch die Invasion war für diese Gruppe signifikant erhöht. Hingegen blieb die Migration ohne wesentliche Veränderungen. Ferner ergab sich ein signifi-kanter Anstieg der IL-6-Expression nach siRNA-Therapie. Die alleinige Supp-ression der AMPKα1 hatte, ebenso wie die alleinige Suppression der AMPKα2, keine Veränderung des Tumorzellwachstums zur Folge. Die siRNA-Behandlung ging in allen Gruppen mit einer Erhöhung der nfκb-Expression sowie einer Erhöhung von Markern der epithelialen-mesenchymalen Transition (E-Cadherin, N-Cadherin) einher. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass lediglich die kombinierte Supp-ression beider α-Untereinheiten zu einer signifikant verstärkten Malignität führte. Eine einzelne Suppression einer α-Untereinheit veränderte das Tumorwachstum nicht signifikant und auch zwischen den beiden α-Untereinheiten konnten keine deutlichen Unterschiede festgestellt werden. Eine Aktivierung beider AMPK-Untereinheiten könnte somit eine mögliche zu-künftige Therapieoption für das CC sein, jedoch bedarf es hierzu weiterer Un-tersuchungen, insbesondere in vivo Versuche könnten weitere Erkenntnisse liefern.