Die Rolle der AMPK beim cholangiozellulären Karzinom

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URI: http://hdl.handle.net/10900/85433
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-854339
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-26823
Dokumentart: Dissertation
Date: 2018
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Plentz, Ruben R. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2018-09-24
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Gallengangkrebs
Other Keywords: AMPK
Cholangiokarzinom
cholangiozelluläres Karzinom
AMPKalpha1
AMPKalpha2
Cholangiocarcinoma
CCC
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Inhaltszusammenfassung:

Das Cholangiokarzinom (CC) ist ein seltener Tumor mit zunehmender Inzidenz. Die chirurgische Resektion stellt die einzig kurative Therapie dar, Gemcitabine/Cisplatin ist die Standard-Chemotherapie für Patienten mit inoperablem CC. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei 10%. Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) besitzt eine katalytische α-Untereinheit, von welcher beim Menschen zwei Isoformen, α1 und α2, vorkom-men. AMPK spielt eine wichtige Rolle dabei, die Zelle im energetischen Gleichgewicht zu halten. In Tumoren führt eine Aktivierung der AMPK zu einer Verringerung des Tumorwachstums. Da die Auswirkungen der verschiedenen α-Untereinheiten sowie die Auswirkungen einer Suppression der AMPK auf das CC bislang unbekannt sind, wurden in der vorliegenden Arbeit mittels siRNA-Technologie Untersuchungen an humanen CC-(TFK-1) Zellen durchgeführt. Es zeigte sich, dass die Herunterregulierung der aktivierten p-AMPK durch die siRNA erfolgreich war. Im Proliferationsversuch stellte sich nach 48h für die kombinierte Suppression beider α-Untereinheiten eine signifikante Zunahme dar. Auch die Invasion war für diese Gruppe signifikant erhöht. Hingegen blieb die Migration ohne wesentliche Veränderungen. Ferner ergab sich ein signifi-kanter Anstieg der IL-6-Expression nach siRNA-Therapie. Die alleinige Supp-ression der AMPKα1 hatte, ebenso wie die alleinige Suppression der AMPKα2, keine Veränderung des Tumorzellwachstums zur Folge. Die siRNA-Behandlung ging in allen Gruppen mit einer Erhöhung der nfκb-Expression sowie einer Erhöhung von Markern der epithelialen-mesenchymalen Transition (E-Cadherin, N-Cadherin) einher. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass lediglich die kombinierte Supp-ression beider α-Untereinheiten zu einer signifikant verstärkten Malignität führte. Eine einzelne Suppression einer α-Untereinheit veränderte das Tumorwachstum nicht signifikant und auch zwischen den beiden α-Untereinheiten konnten keine deutlichen Unterschiede festgestellt werden. Eine Aktivierung beider AMPK-Untereinheiten könnte somit eine mögliche zu-künftige Therapieoption für das CC sein, jedoch bedarf es hierzu weiterer Un-tersuchungen, insbesondere in vivo Versuche könnten weitere Erkenntnisse liefern.

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