Die Wirkung von Curcumin in kindlichen soliden Tumoren am Beispiel des hepatozellulären Karzinoms, des Hepatoblastoms und des Rhabdomyosarkoms

Abstract

Hepatoblastome und pädiatrische hepatozelluläre Karzinome stehen auf Platz eins und zwei hinsichtlich der Inzidenzen pädiatrischer Malignome der Leber. Rhabdomyosarkome sind die häufigsten Weichteilmalignome in der Pädiatrie. Im Gegensatz zu den Standardrisikogruppen stagnierten die Überlebensraten der Hochrisikogruppen aller drei Tumorentitäten, was in wachsenden Chemoresistenzen und Rezidiven begründet liegt. Weiterentwicklungen der aktuellen Therapiekonzepte sind somit unerlässlich. Eine der am intensivsten beforschten Substanzen in der onkologischen Komplementärmedizin mit weitreichenden Wirkungen auf diverse intrazelluläre Moleküle und Signalwege stellt Curcumin dar. Etliche in vitro und in vivo Untersuchungen sowie erste Phase I- und II-Studien belegen unter anderem antioxidative, antiproliferative und, unter Kombination mit Zytostatika, chemoprotektive, resistenzvorbeugende und synergistische Eigenschaften. In der Pädiatrie existieren bezüglich der antiproliferativen Effekte jedoch nur wenige publizierte Daten. Gerade hier wäre ein Einsatz des nebenwirkungsarmen und protektiven Curcumins außerordentlich wertvoll. Das Ziel dieser Arbeit war es daher verschiedene Auswirkungen von Curcumin auf Hepatome und Rhabdomyosarkome zu analysieren und die Ergebnisse am orthotopen Tumormodell in der Maus zu überprüfen. Die Resultate des MTT-Viabilitätsassays offenbaren eine starke Wirkung von Curcumin in vitro sowohl gegen Hepatom- als auch gegen Rhabdomyosarkom-Zellkulturen. Als möglicher Wirkmechanismus wurde in Hepatomzellen per Fluoreszenzmikroskopie die Inhibition der nukleären ß-Catenin-Translokation beobachtet. Die Kombination von Curcumin mit Zytostatika (Cisplatin, Doxorubicin) zeigt in Hepatomkulturen additive und in Rhabdomyosarkomkulturen sowohl additive als auch synergistische Effekte auf die Zellviabilität. Auch eine photodynamische Therapie mit blauem Licht führt zu deutlich geringeren Viabilitätswerten als die Monobehandlung. Die größten Viabilitätseinbußen erbrachte eine Belichtung der Zellen nach einer Inkubationsdauer mit Curcumin von einer Stunde. Weiterhin war mittels durchflusszytometrischen Untersuchungen zu sehen, dass die photodynamische Therapie eine hohe Produktion an Sauerstoffradikalen verursacht und einen Einfluss auf die Konstellation von Subpopulationen besitzt. Darüber hinaus wurden per Fluoreszenzmessungen die zelluläre Aufnahme sowie die Metabolisierung 103 und der chemische Zerfall von Curcumin betrachtet. Curcumin wird zügig in die Zelle aufgenommen und rasch metabolisiert. Letzteres ist stark abhängig vom Zelltyp und der Zelldichte. Außerdem unterliegt Curcumin einem chemischen Zerfall, der durch sichtbares Licht deutlich beschleunigt wird. Im Mausmodell eines orthotopen pädiatrischen hepatozellulären Karzinoms wurde für eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Curcumin mizellares Curcumin verwendet. Es führt zu hohen Curcuminkonzentrationen in Blut und Organen, die jedoch rasch absinken. Eine signifikante Reduktion der Werte des Tumormarkers Alpha-Feto-Protein und der Tumoranzahl wurde unter Kombination mit Cisplatin festgestellt. Lichtmikroskopische Untersuchungen zeigten die typischen morphologischen tumorösen Veränderungen sowie die Beteiligung von ß-Catenin. Zusammenfassend demonstrieren die Ergebnisse vielversprechende Möglichkeiten von Curcumin, als komplementärmedizinisches Agens in bereits etablierte Therapiekonzepte von soliden pädiatrischen Hochrisikotumoren, integriert zu werden.