Systematische Untersuchung des antileukämischen Effekts von Dronabinol bei akuter lymphoblastischer und myeloischer Leukämie

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URI: http://hdl.handle.net/10900/76733
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-767338
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-18135
Dokumentart: Dissertation
Date: 2017-06-20
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Schittenhelm, Marcus (PD Dr. med.)
Day of Oral Examination: 2017-05-02
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Leukämie , Dronabinol
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Inhaltszusammenfassung:

Die klinische Anwendung von Cannabinoiden, wie etwa dem Dronabinol, finden aktuell vorrangig Verwendung in der Behandlung von komplexen Schmerzsymptomen oder dienen der Linderung von Übelkeit und Erbrechen vor allem bei Palliativpatienten. Darüber hinaus existieren aber auch Studien, die einen möglichen direkten antitumorösen Effekt des THC auf maligne Zellen unterschiedlicher Tumorentitäten aufzeigen. Allerdings ist die Datenlage speziell für die akuten Leukämien uneinheitlich. So konnten einige Gruppen in ihren Arbeiten diesen möglichen antitumorösen Effekt des THC auch auf akute Leukämiezellen bestätigen. Wohingegen andere Studien teils zu gegensätzlichen Ergebnissen gelangen und das THC als potentielles Onkogen charakterisieren. Die teilweise überraschend gute Krankheitskontrolle eines Patienten mit einer undifferenzierten Leukämie hat uns letztlich dazu bewogen weiterführende Untersuchungen hinsichtlich der Wirkungsweise des THC auf akute Leukämiezellen anzustellen. Hierfür testeten wir unterschiedliche Zelllinien und native Blasten akuter Leukämien mit myeloischer und lymphatischer Differenzierung hinsichtlich des antileukämischen Effektes von THC in vitro und ex vivo. Ein XTT-basierter Assay diente hierbei zur initialen Überprüfung eines möglichen antiproliferativen Effektes; durchflusszytometrische Untersuchungen mittels Annexin V/PI Färbung zur Evaluierung der Apoptoseinduktion durch THC. Darüberhinaus erfolgten Expressionsanalysen der beiden Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 mittels Western Blot Verfahren und FACS Analysen. Zur Evaluierung der Rezeptorspezifität des antileukämischen Effektes wurden spezielle Rezeptorantagonisten an ausgewählten Zelllinien getestet. Es zeigten sich deutliche Hinweise auf einen antiproliferativen und proapoptotischen Effekt des THC in einer definierten Gruppe der von uns untersuchten Zellmodelle - vor allem bei Leukämiezellen mit lymphatischer Differenzierung und denjenigen myeloischen Zellen mit aberrant exprimierten lymphatischen Markern. Die Apoptose wurde hierbei durch beide Cannabinoidrezeptoren vermittelt und die Vorbehandlung mit den jeweiligen Rezeptorinhibitoren (CB1 und CB2) führte hierbei zu einer Aufhebung des antitumorösen Effektes durch THC. Die Expression beider Rezeptoren zeigte sich dabei als prädiktiver Marker für das Therapieansprechen. Die Behandlungsergebnisse der akuten Leukämien sind trotz zahlreicher Studien - vor allem bei älteren, komorbiden Patienten und denjenigen mit einem ungünstigen krankheitsspezifischen Risikoprofil - weiterhin schlecht. Unsere Daten unterstützen die klinischen Evaluierung von THC als insgesamt nebenwirkungsarmes Therapeutikum in der Behandlung einer genau definierten Gruppe an Leukämie Erkrankter.

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