Thrombozyten induzieren Apoptose mittels membrangebundenem FasL

Abstract

Fas-Ligand (FasL), ein Apoptose induzierendes Mitglied der TNF-Familie, kommt als lösliches und membrangebundenes Protein vor, wobei nur Letzteres für die Fas induzierte Apoptose verantwortlich ist (O‘ Reilly et al., 2009). Thrombozyten tragen zur Geweberemodellierung bei (Klinger and Jelkmann, 2002; Langer and Gawaz, 2008b; Stellos et al., 2010), jedoch ist ihre Rolle für die Apoptose bisher weitgehend unverstanden. Wir konnten bestätigen, dass aktivierte Thrombozyten auf ihrer Oberfläche FasL exprimieren (Ahmad et al., 2001). Sowohl aktivierte Thrombozyten als auch deren Membranbestandteile induzierten konzentrationsabhängig und zellspezifisch Apoptose in primären murinen Neuronen, humanen Neuroblastomzellen und Mausembryofibroblasten (MEFs). Dagegen vermittelten ruhende Thrombozyten, ihre Membranbestandteile oder lösliche thrombozytäre Proteinfraktionen keine Apoptose. Sie konnte auch nicht durch Membranfraktionen von Thrombozyten, bei denen der oberflächlich gebundene FasL (FasLΔm/Δm) fehlt, ausgelöst werden. Mitochondriale Apoptosesignalisierung durch Aktivierung von Bax und Bak war für Thrombozyten induzierte Apoptose nicht absolut notwendig, verstärkte aber den von Thrombozyten ausgelösten Apoptosesignalweg via Fas. In vivo reduzierte die Depletion von Thrombozyten Apoptose in einem Schlaganfallmodell und einem N-Methyl-D-Asparaginsäure(NMDA)-induzierten retinalen Apoptosemodell mit geringem Level an Inflammation. Darüber hinaus wurde die Reduktion der Apoptose in FasLΔm/Δm-Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Tieren in Abwesenheit von Thrombozyten aufgehoben. Ebenso zeigen Experimente mit Thrombozyten-spezifischen FasLfl/fl-PF4-Cre-Mäusen eine Rolle des thrombozytären FasL in der Gewebeapoptose. Die Apoptose verhindert nach einer Verletzung eine Inflammation. Unsere Beobachtungen beschreiben also einen neuen Mechanismus, wie Thrombozyten zur Gewebehomöostase beisteuern könnten. Zur Zusammenfassung siehe auch (Schleicher et al., 2015).