Anti-inflammatorische pulmonale Therapie von CF-Patienten mittels Amitriptylin und Placebo : eine prospektive, randomisierte, doppel-verblindete, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase IIb-Studie

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URI: http://hdl.handle.net/10900/69276
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-692763
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-10692
Dokumentart: Dissertation
Date: 2016
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Riethmüller, Joachim (PD Dr.)
Day of Oral Examination: 2015-10-16
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
610 - Medicine and health
Keywords: Mukoviszidose , Amitriptylin
Other Keywords: Cystische Fibrose
Zystische Fibrose
Ceramid
Sphingolipide
Saure Sphingomyelinase
Saure Ceramidase
FIASMA
functional inhibitors of acid sphingomyelinase
Amitriptyline
sphingolipids
acid ceramidase
acid sphingomyelinase
ceramide
cystic fibrosis
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Inhaltszusammenfassung:

Zystische Fibrose (CF), auch bekannt als Mukoviszidose, ist die in den westlichen Ländern am häufigsten vorkommende autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, ausgelöst durch Mutationen im CFTR-Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Neben weiteren Symptomen ist CF vor allem charakterisiert durch eine im Verlauf der Erkrankung immer wiederkehrende und schließlich chronisch verlaufende Infektion der Lunge. Die daraus resultierende progressive Einschränkung der Lungenfunktion stellt nach wie vor die Hauptursache für den letalen Verlauf der Krankheit dar. Während die bislang etablierte Mukoviszidosetherapie auf rein symptomatischen Behandlungsmethoden beruht, zeichnet sich durch CF-Tiermodelle und die vorliegende klinische Studie eine neue, kausal ansetzende Therapieoption mittels des trizyklischen Antidepressivums Amitriptylin ab. Erstmals wurde das entzündungshemmende Wirkungspotential von Amitriptylin und damit seine hemmende Wirkung auf den fortschreitenden Prozess der Lungeninsuffizienz bei Menschen mit CF getestet. Die molekularen Mechanismen, welche bei Mutationen innerhalb des CFTR-Gens zu einer gesteigerten Infektanfälligkeit des Respirationstraktes führen, sind bislang noch nicht ausreichend geklärt. Es konnte gezeigt werden, dass das CFTR-Molekül neben seiner Funktion als Anionenkanal maßgeblich an der Aufrechterhaltung des sauren pH-Milieus intrazellulärer Vesikel im Respirationsepithel beteiligt ist. Eine eingeschränkte Funktion von CFTR hat schließlich über ein resultierendes Konzentrations-Ungleichgewicht zweier für den Sphingolipidstoffwechsel wesentlicher pH-abhängiger Enzyme, der sauren Sphingomyelinase (ASM) und der sauren Ceramidase, eine Alkalisierung dieser Vesikel mit konsekutiver Ceramid-Anreicherung zur Folge. In vorangegangen Untersuchungen wurde die Hypothese generiert, dass die Akkumulationen von Ceramid innerhalb des Respirationsepithels eine erhöhte Zellapoptose, eine gestörte mukoziliäre Clearance, die Förderung des chronischen proinflammatorischen Status, die hohe Infektanfälligkeit gegenüber des Hauptinfektionserregers Pseudomonas aeruginosa und die Ausbildung von Lungenfibrose bewirkt. Das in unserer Studie verwendete Prüfpräparat Amitriptylin agiert neben seiner Wirkung auf das zentrale Nervensystem als funktioneller Inhibitor der ASM und ist damit nach unserer Hypothese in der Lage die Ceramidkonzentration im Respirationsepithel zu senken. Nach der erfolgreichen Durchführung einer Pilot- und Phase IIa-Studie überprüften wir im Rahmen einer placebo-kontrollierten, prospektiven, randomisierten, doppelverblindeten Studie an 40 erwachsenen CF-Patienten anhand diverser Surrogatparameter die Wirkung von Amitriptylin. Gegenstand der Untersuchung waren dabei die Veränderung der Lungenfunktion (gemessen als FEV1 mittels Spirometrie), der Einfluss auf die epitheliale Ceramidexpression (fluoreszenzmikroskopisch gemessen in nasalen Mukosazellen), auf abgestorbenes Zellgewebe (gemessen als DNAKonzentration im Trachealsekret), auf die proinflammatorische Immunlage (Leukozyten-Konzentration und Konzentration pro- sowie anti-inflammatorischer Zytokine gemessen in Trachealsekret und Serum) und auf die pulmonale Bakterienlast (gemessen als P. aeruginosa-Kolonienzahl). Unter der Therapie von täglich 2x25 mg Amitriptylin lässt sich eine statistisch und klinisch relevante Veränderung der Lungenfunktionswerte bestätigen. Eine zeitgleich signifikante Abnahme der epithelialen Ceramidkonzentrationen unterstützt das zugrunde liegende Therapiekonzept. Die weiteren sekundären Zielparameter ergaben zwar positive Tendenzen, jedoch keine statistisch signifikanten Veränderungen. Durch das ursächliche Eingreifen in den Progress der Lungeninsuffizienz könnte durch die Medikation mit Amitriptylin eine neue Mukoviszidose-Therapie etabliert werden, welche sowohl zu einer deutlichen Steigerung der Lebensqualität als auch der Lebenserwartung führen könnte. Eine klinische Phase III-Studie an insgesamt 102 CF-Patienten mit dem Ziel der Verifizierung des Wirkmechanismus von Amitriptylin im Einsatz bei CF ist zwischenzeitlich im Gange.

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