Die Freizügigkeit von viralen T-Zell-Epitopen innerhalb des HLA-A*03-Supertyps und ihre Bedeutung für die angewandte Immuntherapie von Krebs

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URI: http://hdl.handle.net/10900/67438
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-674389
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-8858
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2015
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Stevanović, Stefan (Prof. Dr. rer. nat.)
Day of Oral Examination: 2015-11-13
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
610 - Medicine and health
Keywords: Epitop , Immuntherapie , Epstein-Barr-Virus , Freizügigkeit , HLA , Killerzelle
Other Keywords: T-Zell-Epitope
HLA-A*03-Supertyp
immunotherapy
HLA-A*03-supertype
promiscuity
Epstein-Barr virus
T cell-epitopes
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Die Gene der MHC-Region des Menschen unterliegen einem enormen Polymorphismus, so dass die verschiedenen HLA-Klasse I-Moleküle jeweils Peptide mit unterschiedlichen Motiven präsentieren. Dadurch wird die gezielte Peptid-Immuntherapie erschwert und muss in ihrer Zusammensetzung individuell angepasst werden. Schon in den 90er Jahren wurden HLA-Moleküle der Klasse I, die eine ähnliche Peptidbindung aufweisen, in sogenannte Supertypen eingegliedert, deren Berücksichtigung bei der Immuntherapie eine Vereinfachung bringen sollten. Diese Arbeit hat es sich zum Ziel gesetzt, die Auswirkungen dieser konstruierten Gruppen von Molekülen, in diesem Fall des Supertyps HLA-A*03, mit Hilfe von T-Zell-Reaktionen gegen virale Epitope zu untersuchen, um genauere Aussagen über seine Relevanz zu machen. Zu diesem Supertyp gehören die Moleküle HLA-A*03, A*11, A*31, A*33, A*66 und A*68. Zunächst wurden mononukleäre Blutzellen über 12 Tage kultiviert, um den Nachweis der antigenspezifischen T-Zellen per Elispot zu vereinfachen. Dabei kann durch Anwendung des Protokolls die Anzahl der Spots um das bis zu 22,8-fache gesteigert werden. Anschließend wurden Peptide aus bestimmten Antigenen des Epstein-Barr-Virus auf ihre Immunogenität im Kontext von HLA-A*11-positiven Blutspendern getestet. Die Reaktionen der 22 Epitope wurden eingeteilt nach Höhe ihrer Erkennungsfrequenz unter den Blutspendern sowie Dominanz ihrer Immunantwort. Ein Vergleich innerhalb des HLA-A*03-Supertyps zeigt eine sehr eingeschränkte Freizügigkeit von hochfrequenten T-Zell-Epitopen. Eine ausgeprägte Überlappung konnte für einige niedrigfrequente EBV-Epitope zwischen A*03 und A*11 nachgewiesen werden. Reaktionen gegen zwei der niedrigfrequenten Epitope sind spezifisch, rufen aber keine bifunktionalen T-Zellen hervor. Eine Ausnutzung von Freizügigkeiten innerhalb des HLA-A*03-Supertyps für die Abdeckung einer breiteren Bevölkerungsschicht bei Peptidvakzinierungen scheint somit nicht gegeben.

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