Untersuchung der Rolle von IκB-ζ bei der Entstehung semimaturer dendritischer Zellen und der Aufrechterhaltung der intestinalen Homöostase

Abstract

Obwohl chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa hohe Fallzahlen und jährlich steigende Inzidenzen aufweisen, ist über die Ätiologie beider Krankheiten bis jetzt nur wenig bekannt. Es wird, wie bei allen Autoimmunerkrankungen, davon ausgegangen, dass das Immunsystem auf harmlose Stimuli mit einer heftigen Inflammation reagiert und sich durch die daraus resultierenden Gewebeschäden Symptome und Verlauf der Krankheiten zumindest teilweise erklären lassen. Dendritischen Zellen, als Hauptvertretern antigenpräsentierender Zellen im Darm, kommt hierbei eine besonders wichtige Bedeutung zu, da sie als Teil des angeborenen Immunsystems am Anfang jeder ablaufenden Immunantwort stehen und sich schon hier entscheidet, ob und wie der Körper gegen Fremdstoffe jeder Art vorgehen wird. Semimature dendritische Zellen haben die Fähigkeit, eine Immunantwort in Richtung Toleranz zu lenken und eine Inflammation zu verhindern. Hieraus könnte ihnen letztendlich auch für Entstehung und Verlauf chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eine entscheidende Rolle zukommen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher die Bedeutung des Proteins IκB-ζ für die Entstehung dieser semimaturen dendritischen Zellen und der Aufrechterhaltung der intestinalen Homöostase untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass semimature dendritische Zellen sich durch hohe Expressionen antiinflammatorischer Zytokine wie IL-6 bei gleichzeitig niedrigen Expressionen proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α sowie der Oberflächenmarker MHC-II und CD40 auszeichnen. Dieser Effekt konnte in nicht unerheblichem Ausmaß auf die Anwesenheit von IκB-ζ zurückgeführt werden, da eine Deletion des Gens diese Effekte aufhebt und eine Zuteilung dendritischer Zellen zum semimaturen Phänotyp sehr fragwürdig erscheinen lässt. In vivo äußerte sich diese Deletion insofern, als der Verlauf einer induzierten akuten Colitis bei IκB-ζ defizienten Mäusen signifikant fulminanter verlief, als in WT Kontrolltieren. Überträgt man dieses Modell und die in vitro gesammelten Erkenntnisse auf die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen des Menschen, bei denen dendritische Zellen und der Transkriptionsfaktor NFκB ebenfalls als wichtige Knotenpunkte der Krankheitsentstehung und –entwicklung identifiziert wurden, erkennt man, dass auch IκB-ζ als Modulator dieses Transkriptionsfaktors zwischen Toleranz und Inflammation in dendritischen Zellen eine wichtige Rolle im Gesamtgefüge der Autoimmunerkrankungen zuteil wird. IκB-ζ könnte damit ein interessantes und neuartiges Ziel alternativer Behandlungsmöglichkeiten werden, beispielsweise mit probiotischen Bakterien wie B. vulgatus oder mit gezieltem pharmakologischem Eingreifen im NFκB-Signalweg. Beides hätte zur Folge, dass es zum vorwiegenden Vorhandensein semimaturer dendritischer Zellen im Darm kommen würde, die dann wiederum die Krankheitseffekte vermindern oder gar deren Entstehung gänzlich verhindern könnten.