New Approaches to Computer-Aided Drug Design

Abstract

Computer-aided drug design is very important for modern drug discovery. Using a variety of different algorithms, approximations of the binding free energy of chemical compounds to a molecular target can be generated in silico in a very fast and very cheap way, without any need for physical availability of those compounds in this step. Computer-aided drug design thus allows to drastically speed up the task of developing new drugs, strongly reduces costs and enables the rapid testing of new, yet unsynthesized, classes of compounds. In this dissertation, new approaches for computer-aided drug design are presented: a framework for Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) modeling, a receptor-ligand scoring function and a docking algorithm, a three-dimensional target-specific rescoring procedure and CADDSuite, a software suite that contains all the aforementioned algorithms and a large set of additional, auxiliary tools and algorithms. The QSAR framework provides all necessary steps to generate regression or classification models with high predictive quality: read input, generate molecular descriptors, generate a variety of different regression and classification models, automatically select relevant descriptors and evaluate the quality of models. Using several data sets, we will show that is easily possible to obtain high-quality QSAR models by using all the functionality in combination. IMGDock, a deterministic receptor-ligand docking algorithm employing a specially designed empirical scoring function has been developed. Using the established DUD (Cross et al., J Med Chem, 2006, 49, 6789-6801) docking benchmark sets, we show that IMGDock yields results of high quality and in many cases outperforms other docking approaches. Furthermore, IMDock is fast, easily configurable and freely available as open source and can easily be deployed on compute clusters, clouds, or grids. Target-Specific Grid-based Rescoring (TaGRes) employs three-dimensional information generated by docking and experimental binding free energy measurements for other compounds in order to rescore molecular interactions. Thereby, this approach takes into account receptor-ligand interactions, their three-dimensional locations and their target-specific importances. We will show that using this technique, the enrichment obtained by docking can be strongly enhanced. CADDSuite (Computer-Aided Drug Design Suite), was created as a framework for com\-puter-aided drug design, containing all the algorithms mentioned before, and a high number of auxiliary tools, for example for preparation or analysis purposes. Thus, CADDSuite provides flexibly combinable programs for all commonly required steps and can therefore make solving common drug design tasks much easier. To make creation of pipelines even simpler, CADDSuite has also been integrated into the well-known workflow system Galaxy, thus essentially allowing users to create drug design workflows directly from a web browser, without any need for software installations on their local computer, and also to directly submit them to a compute cluster, grid, or cloud. Last but not least, we will explain our work towards discovery of inhibitors for bacterial biofilm formation. We will describe how we found a number of very promising inhibitor candidates, using a combination of our computer-aided drug design tools and experimental validations.

Computer-gestützter Wirkstoffentwurf ist für die moderne Wirkstoffforschung sehr wichtig. Durch Verwendung einer Vielzahl von verschiedenen Algorithmen können Näherungen der freien Bindungsenergie von Molekülen mit einer molekularen Zielstruktur in silico auf sehr schnelle und billige Weise generiert werden, ohne physische Verfügbarkeit dieser Moleküle in diesem Schritt. Computer-gestützter Wirkstoffentwurf ermöglicht somit die drastische Beschleunigung der Entwicklung neuer Medikamente, reduziert die Kosten stark und ermöglicht die schnelle Prüfung von neuen, noch unsynthetisierten Klassen von Molekülen. In dieser Dissertation werden neue Ansätze für Computer-gestützter Wirkstoffentwurf präsentiert: ein Rahmenwerk für Quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung (QSAR) Modellierung, ein Rezeptor-Ligand Bewertungsfunktion und ein Docking-Algorithmus, ein dreidimensionales zielstruktur-spezifisches rescoring Verfahren und CADDSuite, eine Software-Suite, die alle zuvor erwähnten Algorithmen und eine große Anzahl von zusätzlicher Hilfsprogrammen und Algorithmen enthält. Das QSAR-Framework ermöglicht die Ausführung aller notwendigen Schritte zur Erstellung von Regressions- oder Klassifizierungsmodellen mit hoher Vorhersagequalität: Einlesen von Daten, Erzeugen von molekularen Deskriptoren, Erzeugen einer Vielzahl von verschiedenen Regressions und Klassifizierungsmodellen, automatisches Selektieren von relevanten Deskriptoren und Bewertung der Qualität der Modelle. Mit mehreren Datensätzen werden wir zeigen, dass es leicht möglich ist hochwertige QSAR-Modelle mit Hilfe der erhaltenen alle Funktionalität zu erzeugen. IMGDock, ein deterministischer Rezeptor-Ligand Docking-Algorithmus, der eine speziell entworfene empirische Bewertungsfunktion verwendet, ist entwickelt worden. Mit den etablierten DUD (Cross et al., J Med Chem 2006, 49, 6789-6801) Docking-Benchmarking Datensätzen, zeigen wir dass IMGDock Ergebnisse von hoher Qualität liefert und in vielen Fällen andere Docking Ansätze übertrifft. Darüber hinaus ist IMDock schnell, einfach konfigurierbar und frei verfügbar als Open Source und kann leicht auf Rechen-Clustern, Clouds, oder Grids eingesetzt werden. Target-Specific Grid-based Rescoring (TaGRes) verwendet dreidimensionale Informationen erzeugt mittels Docking und experimentelle Bindungenergiemessungen für andere Verbindungen, um molekulare Wechselwirkungen neu zu bewerten. Dabei berücksichtigt dieser Ansatz Rezeptor-Ligand Wechselwirkungen, deren dreidimensionale Positionen und ihre Zielstruktur-spezifische Wichtigkeit. Wir werden zeigen, daß die Qualität von Docking Ergebnissen durch Anwendung dieser Methode kann stark verbessert werden kann. CADDSuite (Computer-Aided Drug Design Suite), wurde als Rahmenwerk für Computer-gestützten Wirkstoffentwurf erstellt, und enthält alle zuvor genannten Algorithmen und eine hohe Anzahl von Hilfswerkzeugen. Um die Verwendung meherer Programme in Kombination miteinander noch einfacher zu machen, wurde CADDSuite auch in das gut etablierte Workflow-System Galaxy integriert. Dies erlaubt Anwendern die Erstellung von Workflows direkt in einem Webbrowser, ohne Software-Installation auf ihrem lokalen Computer, und ermoeglicht auch die direkte Ausfuehrung dieser Workflows auf Rechen-Clustern, Clouds, oder Grids. Wir werden weiterhin unsere Schritte zur Entwicklung von Inhibitoren für die bakterielle Biofilmbildung beschrieben. Wir werden beschreiben, wie wir eine Reihe von vielversprechenden Inhibitor-Kandidaten, mit einer Kombination aus CADDSuite Programmen und experimentellen Validierungen, gefunden haben.