Multifunctional Silica Particles as Contrast Agents for Optical and Magnetic Resonance Imaging

Abstract

The development of magnetic resonance imaging (MRI) towards one of the most powerful techniques in clinical diagnosis is accompanied by progress in the design of paramagnetic contrast agents (CAs) to enhance imaging sensitivity. Most of the currently applied CAs for enhanced T1-contrast are based on gadolinium(III)-chelate-complexes and are mainly extracellular agents which only distribute non-specifically throughout the circulatory system and interstitial space. Since those agents are excreted easily and quite fast from the body, they are not suitable for targeting or long-term tracking applications. Therefore, nano-sized materials were developed and they are gaining increasing importance in medical diagnosis and treatments. Silica nanoparticles can serve as a matrix not only for Gd(III)-chelate-complexes, but also for vector- and sensor-biomolecules for targeting applications. Spherical, non-porous and monodisperse silica nanoparticles with diameters of 50 - 100 nm were synthesised by means of the Stöber process. The surface of the bare particles was functionalised with carboxylic acid and amino groups, respectively, thus allowing to build peptide bonds with Gd(III)-chelate-complex systems and/or biomolecules. Lysine was introduced as bifunctional linker. The materials were fully characterised after each synthetic step by DLS, SEM, DRIFT spectroscopy, NMR spectroscopy, thermogravimetry and zetapotential measurements. Surface concentrations of Gd(III)-complexes were determined by T1- and ICP-measurements. Furthermore, MR-images of Gd-containing materials were recorded with a 3T MRI scanner and in vitro and in vivo studies were performed.

Die Entwicklung der Magnetresonanztomographie (MRT) zu einer der wichtigsten Methoden in der medizinischen Diagnostik geht mit der Entwicklung paramagnetischer Kontrastmittel (CAs) zur Empfindlichkeitssteigerung einher. Die meisten der derzeit eingesetzten CAs zur Erhöhung des T1-Kontrasts basieren auf Gadolinium(III)-Chelatkomplexen. Diese dienen hauptsächlich als extrazelluläre Agenzien, die sich unspezifisch im Blutkreislauf und im Interstitium verteilen. Da diese Substanzen schnell und leicht aus dem Körper ausgeschieden werden, sind sie nicht für Langzeitanwendungen geeignet. Dazu wurden nanopartikuläre Systeme entwickelt, die in der klinischen Diagnostik zunehmend an Bedeutung gewinnen. Durch gezielte Synthesen von Hybrid-Materialien, die aus einer anorganischen Matrix und funktionellen organischen Molekülen aufgebaut werden, können Materialien mit ganz bestimmten Eigenschaften für diverse Anwendungen hergestellt werden (z.B. Drug-Carrier-Systeme oder Sonden für bildgebende Verfahren). Es wurden monodisperse sphärische und nicht poröse Silica Nanopartikel mit Durchmessern von 50 - 130 nm im sog. Stöber Prozess hergestellt. An die Partikeloberfläche wurden Gadolinium-Chelatkomplexe als Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie und Fluorophore zur optischen Detektion angebunden. Spacer- und funktionelle Moleküle wurden kovalent angebunden und die Materialien wurden nach jedem Syntheseschritt sorgfältig charakterisiert. Dazu wurden Methoden wie REM, DLS, DRIFT- und NMR- Spektroskopie, Thermogravimetrie, Elementaranalysen und Zetapotentialmessungen verwendet. Gadoliniumkonzentrationen wurden durch T1- und ICP-Messungen bestimmt. Außerdem wurden die Materialien in einem klinischen 3T Magnetresonanztomographen untersucht und es wurden in vitro und in vivo Studien durchgeführt.