Synthese des C16-C23-Fragments von Palmerolid A und Totalsynthese von Chondramid A

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-50570
http://hdl.handle.net/10900/49445
Dokumentart: Dissertation
Date: 2010
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2010-07-19
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Synthese
Other Keywords: Silikon-verbrückte Heckreaktion , Palmerolid A , Chondramid A , Depsipeptid , Mukaiyama-Aldolreaktion
Silicon-tethered Heck reaction , Palmerolide A , Chondramide A , Depsipeptide , Mukaiyama aldol reaction
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Inhaltszusammenfassung:

Im ersten Kapitel der vorliegenden Arbeit wird der Versuch zur Darstellung eines Trizyklus mittels einer Silikon-verbrückten Heckreaktion beschrieben. Kapitel zwei beschäftigt sich mit der Synthese des C16-C23-Fragments des marinen Naturstoffs Palmerolid A. Dieser stellt einen Inhibitor der V-ATPase (IC50 = 2 nM) dar und besteht aus einem 20-gliedrigem Makrolacton mit einer Enamid-Seitenkette und fünf Stereozentren. Neben der Synthese des Palmerolid A-Fragments, die als Schlüsselschritt eine Evans-Aldolreaktion beinhaltet, wird in einem Modellsystem die Stille-Kupplung als Kettenerweiterungsreaktion untersucht. Das dritte Kapitel behandelt schließlich die Totalsynthese des Naturstoffs Chondramid A. Chondramid A ist ein 18-gliedriges Cyclodepsipeptid, bestehend aus einem Tripeptid- und einem Polyketidteil. Isoliert wurde der Naturstoff aus dem Myxobakterium Chondromyces crocatus. Die cytostatische und antiparasitäre Wirkung beruht auf der Beeinflussung der aktinabhängigen zellulären Vorgänge. Durch Bindung der Chondramide an Aktin resultiert eine Stabilisierung der Aktinfilamente, da die Polymerisation von G-Aktin induziert wird. Schlüsselschritte in der Synthese des Polyketidteils stellen eine vinyloge Mukaiyama-Aldolreaktion nach Kobayashi und eine Evans-Alkylierung dar. Das Tripeptidfragment von Chondramid A enthält ein ß-Tryrosinderivat, welches durch Mitsunobu-Reaktion mit Stickstoffwasserstoffsäure zugänglich ist. Nach Veresterung dieses Teils mit dem Polyketidbaustein erhält man das offenkettige Depsipeptid, das nach Makrolactamisierung den Naturstoff liefert. Anhand der beschriebenen Synthesesequenz wird anschließend die Synthese mehrerer Chondramid A-Analoga aufgezeigt.

Abstract:

In the first chapter of this thesis the attempt of synthesising a tricycle with a silicon-tethered Heck reaction is described. Chapter two deals with the synthesis of the C16-C23-fragment of the marine natural product Palmerolide A. This compound is a V-ATPase inhibitor (IC50 = 2 nM) and contains a 20-membered macrolactone with an enamide side-chain and five stereocenters. Besides the synthesis of the Palmerolide A-fragment, containing an Evans aldol reaction as a key reaction, the Stille reaction as a chain elongation reaction is evaluated in a model system. The third Chapter finally discusses the total synthesis of the natural product Chondramide A. Chondramide A is a 18-membered cyclodepsipeptide, containing a tripeptide and a polyketide segment. This natural product was isolated from the Myxobacterium Chondromyces crocatus. The cytostatic activity and the activity against parasites is based on actin dependent cellular processes. The binding of the chondramides to actin results in a stabilisation of the actin filaments, as the polymerisation of G-actin is induced. Key reactions in the synthesis of the polyketide segment are a Kobayashi vinylogous Mukaiyama aldol reaction and an Evans alkylation. The tripeptide fragment of Chondramid A contains a ß-tyrosine derivative which can be made by a Mitsunobu reaction with hydrazoic acid. After esterification of this fragment with the polyketide segment, the open depsipeptide can be obtained, that results in the natural product after macrolactamisation. Using this sequence the synthesis of some Chondramide A analogues is shown.

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