The role of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway in psychiatric diseases

Abstract

To investigate the impact of the phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathway on psychiatric diseases, two mouse models with genetic modifications of the PI3K pathway served for behavioral studies. On the one hand, there is the PDK1-hypomorphic mouse (pdk1hm) that is characterized by a residual activity of the 3-phosphoinositid-dependent protein kinase-1 (PDK1) of only around 10%. A complete knockout of PDK1 is impossible because of embryonic mortality of the offspring. Various different established models used in behavior research of rodents demonstrated that the pdk1hm mouse features anxious behavioral patterns. Furthermore, biochemical analysis of brain structures indicated anxious and depressive characteristics of the pdk1hm mouse. The amygdala, an important organ for the formation of anxiety, exhibited decreased concentrations of gamma-aminobutyric acid (GABA), serotonin (5-HT), and taurin, as well as elevated levels of noradrenalin (NA). GABA is an important inhibitory neurotransmitter, and anxiety resolving medications, such as benzodiazepines, act as agonists on GABA receptors. Serotonin is an important mediator of fear, as medications used in the treatment of depression have proven: So-called serotonin-reuptake-inhibitors (SSRIs) increase serotonin levels and lead to improved symptoms in patients with major depressive disorders. Taurine has anxiety resolving effects, as demonstrated in animal experiments employing injections of taurin. NA is a neurotransmitter of the central nervous system, on which antidepressants act in a like manner, mitigating the symptoms of depressive people via an increase of NA concentration. The olfactory bulb is linked to anxious behavior, too. Its sensory information converges in the amygdala where the influence of PI3K was observed recently. The olfactory bulb showed, as did the amygdala, decreased concentrations of GABA and taurine, and elevated levels of NA. The study in pdk1hm mice emphasizes the impact of the PI3K pathway in psychiatric diseases. With its characteristic phenotypical and biochemical attributes, the pdk1hm mouse can be used as a model for psychiatric diseases, such as anxiety disorders and depression. On the other hand, investigations were made in a mouse in which the glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) was genetically modified so that it was no more inhibitable via protein kinase B (PKB/Akt) and serum- and glucocorticoid-inducable protein kinase (SGK). Thus, GSK-3 is resistant to the inhibitory properties of insulin. The so-called gsk3KI mice demonstrated a hyperactive and audacious behavior in comparion to corresponding wild-type mice in several behavioral settings. The increased activity of gsk3KI mice can be associated with manic episodes in psychiatric diseases, such as schizophrenia and bipolar disorders. The HPA axis is elevated in depressive patients, whereas gsk3KI mice show a decreased HPA axis, which suggest a phenotype opposite to the depressive pdk1hm mouse. Another characteristic of the gsk3KI mouse is increased food intake, reminiscent of disturbed-eating behavior in patients with bipolar disorder. Different neuroleptics, amongst them clozapine, olanzapine, and lithium, inhibit GSK-3 and thus act on the PI3K pathway. As insulin inhibits GSK-3 via the PI3K pathway, it is not surprising that those medications lead to diabetes as well as metabolic syndrome. With its action via the PI3K pathway, insulin exerts a determining influence on behavior. When the effect of insulin is attenuated, as expressed in the pdk1hm mouse, anxious and depressive behavior is the consequence. However, when its effect is intensified, as can be seen in the gsk3KI mouse, hyperactivity and increased risk assessment are observed, which can be compared to manic episodes in mentally disordered people. Consequently, the pdk1hm mouse describes an animal model for anxiety and depression, whereas the gsk3KI mouse represents an animal model for schizophrenia and bipolar disorders.

Um die Bedeutung des Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Signalwegs bei psychischen Krankheiten zu untersuchen, wurden Verhaltensstudien an zwei Mausmodellen durchgeführt, die genetische Veränderungen des PI3K-Signalwegs aufzeigen. Zum einen handelt es sich um die PDK1-hypomorphe Maus (pdk1hm), bei der die 3-Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase-1 (PDK1) nur noch eine Restaktivität von ca. 10% aufweist. Eine komplette Ausschaltung der PDK1 ist aufgrund embryonaler Mortalität des Nachwuchses nicht möglich. Die Pdk1hm-Maus weist ängstliche Verhaltensmuster auf, wie in verschiedenen etablierten Modellen der Verhaltensforschung an Nagern gezeigt werden konnte. Ebenso wiesen biochemische Untersuchungen von Gehirnstrukturen auf ängstlich-depressive Eigenschaften der Pdk1hm-Maus hin. Die Amygdala, die ein wichtiges Organ bei der Entstehung von Angst darstellt, wies erniedrigte Konzentrationen von µ-Aminobuttersäure (GABA), Serotonin (5-HT) und Taurin und eine erhöhte Noradrenalin (NA)-Konzentration auf. GABA ist der bedeutendste inhibitorische Neurotransmitter und angstlösende Medikamente wie Benzodiazepine greifen als Agonisten am GABA-Rezeptor an. Serotonin ist ein wichtiger Mediator von Angst, was inbesondere Medikamente, die bei Depression angewendet werden, zeigen: Sogenannte Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) erhöhen den Serotonin-Spiegel und führen zu verbesserten Symptomen bei depressiven Patienten. Taurin hat angstlösende Effekte wie Injektionen mit Taurin im Tierversuch zeigen konnten. NA ist ein Neurotransmitter des Zentralen Nervensytems, an dem ebenfalls Antidepressiva angreifen und durch eine Erhöhung der NA-Konzentration die Symptome depressiver Menschen lindern. Der Riechkolben, auch Bulbus olfactorius genannt, steht ebenso in Zusammenhang mit ängstlichem Verhalten. Seine Information läuft in der Amygdala zusammen, wo kürzlich der Einfluss von PI3K beobachtet wurde. Der Bulbus olfactorius wies wie die Amygdala verringerte Konzentrationen von GABA und Taurin und eine erhöhte NA-Konzentration auf. Die Studie an der Pdk1hm-Maus unterstreicht die Bedeutung des PI3K-Weges bei psychischen Erkrankungen und die Pdk1hm-Maus kann mit ihren charakteristischen phenotypischen und biochemischen Merkmalen als ein Modell für psychische Krankheiten wie Angststörungen und Depression verwendet werden. Zum anderen wurden Untersuchungen an einer Maus durchgeführt, bei der die Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK-3) genetisch so verändert wurde, dass sie nicht mehr durch die Proteinkinase B (PKB/Akt) und Serum- und Glukokorticoid-induzierbare Kinase (SGK) gehemmt werden kann und somit resistent gegenüber der inhibitorischen Wirkung von Insulin ist. Die sogenannte Gsk3KI-Maus zeigte in mehreren Verhaltensversuchen einen hyperaktiven Phänotyp und risikofreudigeres Verhalten im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-Mäusen. Die gesteigerte Aktivität der Gsk3KI-Maus kann in Zusammenhang mit manischen Phasen, wie sie bei den psychischen Krankheiten Schizophrenie und bipolaren Störungen auftreten, gebracht werden. Die HPA-Achse ist bei depressiven Patienten erhöht, wogegen die Gsk3KI-Maus eine erniedrigte HPA-Achse aufweist, was ebenfalls auf einen Phänotyp der Maus schließen lässt, der dem depressiven der Pdk1hm-Maus entgegen gesetzt ist. Ein weiteres Kennzeichen der Gsk3KI-Maus ist eine erhöhte Futteraufnahme, was an gestörtes Essverhalten bei Menschen mit bipolaren Störungen erinnert. Verschiedene Neuroleptika, darunter Clozapin, Olanzapin und Lithium, wirken inhibitorisch auf GSK-3 und greifen damit am PI3K-Weg an. Da Insulin über den PI3K-Weg die GSK-3 hemmt, überrascht es nicht, dass diese Medikamente zu Typ-2 Diabetes und Metabolischem Syndrom führen können. Insulin hat mit seiner Wirkung über den PI3-Kinase-Weg einen entscheidenden Einfluss auf das Verhalten. Ist seine Wirkung abgeschwächt, wie es bei der Pdk1hm-Maus zum Ausdruck kommt, ist ängstliches und depressives Verhalten die Folge. Ist die Insulin-abhängige Wirkung dagegen verstärkt, wie man bei der Gsk3KI-Maus erkennen kann, bei der die hemmende Wirkung von Insulin aufgehoben wurde, können Hyperaktivität und gesteigerte Risikobereitschaft beobachtet werden, die mit manischen Phasen in psychisch erkrankten Menschen vergleichbar sind. Die Pdk1hm-Maus stellt somit ein Tiermodell für Ängstlichkeit und Depression dar, während die Gsk3KI-Maus als Tiermodell für Schizophrenie und Bipolare Störungen herangezogen werden kann.