Untersuchung des Expressionsmusters und der Neuropathologie konditionaler Mausmodelle des Morbus Parkinson

Abstract

Das alpha-Synuclein Protein spielt in der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich der Parkinson-Erkrankung eine wichtige Rolle. Die Parkinson-Krankheit basiert auf progredienten neuropathologischen Abänderungen, die zu motorischen Störungen führen, denen oftmals Riechstörung und kognitive Einbussen vorausgehen. Es ist nicht bekannt, ob der Verlauf der Neuropathologie gestoppt oder umgekehrt werden kann. Um zu klären, ob alpha-Synuclein diese Abänderungen induziert, wurde von uns ein auf dem tet-System basierendes konditionales Mausmodell generiert. Mäuse mit hoher alpha-Synuclein-Expression in unterschiedlichen Hirnarealen entwickelten eine nigrale und hippokampale Neuropathologie, einschließlich einer verminderten Neurogenese und Neurodegeneration, die in einer progredienten motorischen Schwäche und Einbussen im Langzeitgedächtnis resultierten. Das Abschalten der alpha-Synuclein-Expression führte zu einem Stopp der motorischen Symptomatik, führte jedoch nicht zur Reversibilität der Symptome. Mäuse, die das mutierte (A30P) alpha-Synuclein im Riechhirn exprimierten, zeigten eine Reduktion von Monoaminen in dieser Region. In einem durchgeführten Geruchsstest zeigten diese Mäuse eine verminderte Angstreaktion und ein erhöhtes Explorationsverhalten; letzteres könnte ein Hauptmerkmal für eine Depression sein. Die Daten legen nahe, dass in frühen Stadien der Parkinson-Krankheit Therapeutika bzw. behandelnde Strategien, die gegen alpha-Synuclein involvierte pathologische Zellwege gerichtet sind, vorteilhaft für den Krankheitsverlauf sind.

Alpha-synuclein has been implicated in the pathogenesis of many neurodegenerative disorders, including Parkinson’s disease (PD). PD is based on progressive neuropathological alterations leading to motor abnormalities, that are frequently predated by olfactory dysfunction and often accompanied by cognitive decline in later stages of the disease. Whether the neurodegenerative process might be halted or even reversed is presently unknown. In order to explore whether alpha-synuclein induces these alterations we generated conditional mouse models by using the tet-regulatable system. Mice expressing high levels of human wildtype alpha-synuclein in several brain regions developed nigral and hippocampal neuropathology, including reduced neurogenesis and neurodegeneration, leading to progressive motor decline and impaired long-term memory. Turning off transgene expression in aged mice halted progression of motor symptoms but did not reverse the symptoms. Mice expressing the mutated (A30P) alpha-synuclein limited to the olfactory bulb showed a reduction of monoamines in this region. In a conducted TMT-smell test these mice also revealed an impaired anxiety reaction and an increased exploratory behavior; the latter might be a depressive core symptom. Our data suggest that approaches targeting alpha-syn induced pathological pathways might be of benefit in early disease stages.