Funktionelle Charakterisierung von Mutationen im Neurofilament M Gen bei der Parkinson-Krankheit

Abstract

Die Parkinson Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems. Die Mehrzahl der Fälle wird als sporadisch angesehen, wobei bei ca. 10% der Fälle eine positive Familienanamnese für eine genetische Ursache spricht. Pathologische Kennzeichen sind der Verlust dopaminerger Neurone und die Entstehung von Protein Aggregaten in den Neuronen, die so genannten Lewy-Körper. Aufgrund der Tatsache, dass Neurofilamente ein Hauptbestandteil dieser Lewy-Körper sind, wurden Mutationsanalysen der betreffenden Gene bei Parkinson Patienten durchgeführt. Insgesamt konnten 3 Mutationen in der Neurofilament Untereinheit M (NF-M) bei Parkinson Patienten identifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden diese Mutationen funktionell charakterisiert. Untersucht wurden hierbei die Filamentbildung, der Transport, Aggregationsneigung, Phosphorylierung, Toxizität, Abbau- und Zelltod-Mechanismen und die proteasomalen Funktion.

Parkinson´s diesease is the second most common neurodegenerative disease of the central nervous system. The majority of the cases are of sporadic nature whereas for 10% of the cases a positiv familiy history shows a genetic cause. Pathological hallmarks are the degeneration of dopaminergic neurons and protein aggregations in neurons, the so called Lewy-bodies. Due to the fact, that Neurofilaments are a main component of these Lewy-bodies, genetic analysis of PD patiens has been performed. Altogether 3 mutations have been identified in the gene of the neurofilament subunit M (NF-M) of these patients. In this study these mutations have been characterized functionally concerning filament assembly, transport, aggregation, phosphorylation, toxicity, steady state, celldeath and proteasomal function.