A New Total Synthetic Pathway to Cryptophycin-3 and an Analogue as well as an Efficient Approach to the Total Synthesis of the Proteasome Inhibitor Epoxomicin

Abstract

Im ersten Teil wurden das Depsipeptid Cryptophycin-3 und ein Cryptophycin-Analogon aus den vier korrespondierenden Untereinheiten hergestellt. Das notwendige Tripeptid-Analogon erhielt man ausgehend von einem Aminoester, welcher zwei Fragmente, eine β-Aminosäure und einen α-Hydroxyester, enthält. Nach Erweiterung der Carbonylfunktion des Tripeptid-Analogons durch Veresterung mit dem Hydroxyester erhielt man Seco-Substanzen. Der Ringschluß gelang durch Makrolactamisation in Gegenwart von TBTU als Kondensations-Agens. Diese Arbeit zeigt eine rationelle Synthese des 5-Hydroxyesters, eine kurze Synthese der Aminosäure durch enantioselektive Alkylierung von Glycinimin und die Nutzung von Fmoc als Schutzgruppe der Aminofunktionen. Im zweiten Teil wurde Epoxomicin, ein α,β-Epoxiketon enthaltendes Peptid, welches in-vivo tumor- und entzündungshemmende Aktivität besitzt, durch Kopplung eines Tripeptids und eines Epoxids hergestellt. Das Tripeptid Fragment ist die Kombination von geschütztem Threonin, Isoleucin und N-methyl Isoleucin. Das Epoxid enthaltende Fragment wurde aus dem Vorläufer, einem α,β-ungesättigten Keton synthetisiert.

In the first part, the depsipeptide Cryptophycin-3 and a cryptophycin analogue were prepared from the corresponding four subunits. The necessary tripeptide analogue was acquired from the starting amino ester, which contains two fragments, a β-amino acid and an α-hydroxy ester. After extension at the carbonyl function of the tripeptide analogue by esterification with another 5-hydroxy ester, seco compounds were obtained. Ring closure was achieved by macrolactamization in the presence of TBTU as condensing agent. This work features a streamlined synthesis of a 5-hydroxy ester, a short synthesis of a amino acid by enantioselective alkylation of the glycinimine, and the use of the Fmoc protecting group for the amino functions. In the second part , Epoxomicin, an α,β-epoxiketone containing peptide, possessing potent in vivo anti-tumor and anti-inflammatory activities, was prepared by coupling between a tripeptide and an epoxide. The tripeptide fragment was the combination of protected threonine , isoleucine and N-methyl isoleucine. The epoxide containing fragment was prepared from a precursor α,β-unsaturated ketone.