Behandlungsinduzierte kortikale Reorganisation und Analgesie bei neuropathischen Schmerzen - eine fMRI- und MEG-Studie

Abstract

Aktuelle Studien unterstützen eine zentral-nervöse Komponente in der Entwicklung und Aufrechterhaltung des komplexen regionalen Schmerzsyndroms (CRPS). Das Wissen um diese Beteiligung des ZNS legt die Anwendung von zentral-wirksamen Medikamenten zur Behandlung des CRPS nahe. Aus Tierstudien ist bekannt, dass im Rahmen von neuropathischen Schmerzerkrankungen die Ausbildung einer Toleranz unter Opioid-therapie durch gleizeitige Gabe eines NMDA-Antagonisten verhindert werden kann. Das Ziel dieser Studie war es, die Frage eines verstärkten analgetischen Effektes der Kombinationsmedikation des NMDA-Antagonisten Memantine mit Morphin bei CRPS zu klären.

Es wurde eine plazebokontrollierte, doppel-blinde, randomisierte Studie an CRPS-Patienten der oberen Extremität durchgeführt. Die Verum-Gruppe wurde 8 Wochen mit einer Kombination aus den Medikamenten Memantine und Morphin behandelt, während die Kontroll-Gruppe Morphin und ein Plazebopräparat erhielt. Um die analgetische Wirkung zu erfassen, wurden die Schmerzen auf einer visuellen Analogskala (VAS, 0 = keine Schmerzen, 10 = maximale Schmerzen) täglich abgefragt. Hierbei wurde zwischen Ruhe- und Bewegungsschmerz differenziert. Weiterhin wurden bildgebende (Magnetoenzephalographie, funktionelle Kernspintomographie) und psychometrische (DI, ADSK, SF 36, FSS, TSK) Verfahren eingesetzt, um das Behandlungsziel – Analgesie, zu evaluieren.

Während die Kombination aus Memantine und Morphin eine signifikante Schmerzlinderung in Ruhe und Bewegung erzielte, konnte bei der alleinigen Gabe von Morphin keine signifikante Schmerzreduktion beobachtet werden. Weiterhin konnte in der Verumgruppe im Gegensatz zur Plazebo-Gruppe eine behandlungsinduzierte signifikante kortikale Reorganisation im primären somatosensorischen Kortex (SI) der betroffenen Extremität bestätigt werden. Ebenso präsentierte sich ein therapieinduzierter positiver Zusammenhang (r=0,56) zwischen dem Rückgang der kortikalen Reorganisation in SI und der Reduktion der Schmerzen. Zusätzlich wurde nach der Behandlung mit Memantine und Morphin ein signifikanter Rückgang der BOLD-Aktivität in SI links (kontralateral), im frontalen superioren medialen Kortex links und im anterioren zingulären Kortex (ACC) links festgestellt. In der Plazebogruppe wurde keine signifikante behandlungsinduzierte Veränderung der kortikalen Organisation somatosensorischer und schmerzassoziierter Gehirnareale ermittelt. Auch hier fand sich ein therapieinduzierter signifikanter Zusammenhang zwischen dem Ruheschmerz und schmerzassoziierten kortikalen Arealen sowie dem Bewegungsschmerz und schmerzassoziierten kortikalen Arealen. Zudem zeigten die Ergebnisse der psychologischen Schmerzdiagnostik eine signifikante Abnahme der subjektiven Beeinträchtigung in der Verumgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe, in der sich keine signifikante Verbesserung ergab.

Diese Ergebnisse deuten auf einen viel versprechenden Ansatz in der Therapie von CRPS-Schmerzen durch die Kombinationsmedikation aus Morphin mit dem NMDA-Antagonisten Memantine hin.

Current studies provide evidence for the involvement of a central nervous component in the development and maintenance of the complex regional pain syndrome (CRPS). Knowledge of this CNS participation supports the administration of centrally acting medications for the treatment of CRPS. It is known from animal studies that in the framework of neuropathic pain disorders, the development of a tolerance under opioid therapy can be prevented by the concurrent administration of an NMDA antagonist. The objective of this study was to clarify the issue of an overadditive analgesic effect of the combination medication of the NMDA antagonist memantine with morphine in CRPS.

In this context a placebo-controlled, double-blind, randomised study was conducted on patients suffering from CRPS of the upper extremities. The verum group was treated for 8 weeks with a combination of memantine and morphine, whereas the placebo group received morphine and a placebo preparation. In order to record the analgesic action, the patients were queried daily about their pain using a visual analogue scale (VAS, 0 = no pain, 10 = maximum pain). In the process, resting and movement pain were differentiated. Furthermore, the imaging (magnetoencephalography, functional nuclear resonance tomography) and psychometric (DI, ADS-K, SF-36, FSS, TSK) procedures were used to evaluate the treatment objective — analgesia.

The combination of memantine and morphine achieved a significant pain relief at rest and during movement, whereas no significant pain reduction could be observed with the administration of only morphine. Furthermore, in the verum group, in contrast to the placebo group, a treatment-induced significant cortical reorganisation in the primary somatosensory cortex (SI) of the affected extremity could be confirmed. Similarly, a therapy-induce positive correlation (r = 0.56) between the reduction in the cortical reorganisation in SI and the pain reduction was observed. In addition, after treatment with memantine and morphine, a significant reduction in the BOLD activity in the left SI (contralateral), in the left frontal superior medial cortex and in the left anterior cingulate cortex (ACC) was established. In the placebo group no significant treatment-induced change in the cortical organisation of somatosensory and pain-associated brain areas was ascertained. Additional, there was a therapy-induced significant correlation between the resting pain and pain-associated cortical areas as well as between movement pain and the cortical areas associated with pain. Moreover, the results of the psychological pain diagnostics exhibited a significant reduction in the subjective impairment in the verum group compared to the placebo group, in which no significant improvement resulted.

These results indicate a very promising approach in the therapy of CRPS pain by means of the combination medication consisting of morphine with the NMDA antagonist memantine.