Die Rolle metabotroper Glutamatrezeptoren derGruppe I beim Lernen und Gedächtnis der Ratte

Abstract

Die Rolle metabotroper Glutamatrezeptoren der Gruppe I in der Ratte wurde in verschiedenen Lern- und Gedächtnismodellen mit Hilfe spezifischer Rezeptorantagonisten getestet. Die verwendeten Modelle bieten den Vorteil, dass nach nur wenigen Trainingseinheiten sowie kurzer Trainingszeit stabile Furchtgedächtnisse geformt werden, und zudem können die verschiedenen Stadien wie Akquisition, Konsolidierung und Expression getrennt untersucht werden. Allen Modellen liegt aversives Lernen zu Grunde, jedoch variieren sie in der unterschiedlichen Beteiligung verschiedener Hirnbereiche sowie in der Expression der Verhaltensantwort. EMQMCM, MTEP sowie (+)-MK-801, verminderten die Akquisition in den beiden kontext-abhängigen Modellen Passive Avoidance und kontext-abhängiger Furchtkonditionierung, jedoch hatte keine dieser genannten Substanzen einen Einfluss auf die Akquisition in auditiver Furchtkonditionierung. Diese wurde lediglich durch Skopolamin vermindert. Jedoch konnte gezeigt werden, dass sowohl MTEP als auch (+)-MK-801 die Akquisition in FPS hemmten, ein wie AFK klassisches Konditionierungsmodell. Dies deutet darauf hin, dass das glutamaterge System bei der Akquisition in AFK möglicherweise nicht involviert ist. Interessanterweise konnte für mGluR1 keine Beteiligung an der Akquisition in FPS nachgewiesen werden, was für eine unterschiedliche Rezeptorbeteiligung beim Erlernen von FPS spricht. In der vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass zum einen eine gemeinsame Aktivierung von mGluR1 und mGluR5, sowie NMDAR und mGluR1 und NMDAR und mGluR5, zur Akquisition von Hippokampus-abhängigem PA nötig ist. Dies konnte für die Akquisition in Hippokampus-unabhängigem FPS nicht beobachtet werden. Ein weiterer Unterschied zwischen mGluR1 und mGluR5 war bei der Expression von PA zu beobachten, wobei der Gedächtniswiederabruf nur durch EMQMCM, aber nicht durch MTEP gestört wurde. Im Gegensatz dazu wurde die Expression in AFK durch MTEP gehemmt, wobei EMQMCM keinen Effekt zeigte. Im Unterschied dazu konnte eine Beteiligung von sowohl mGluR1 als auch mGluR5 bei der Expression in KFK gezeigt werden. Zusammenfassend kann man festhalten, dass das glutamaterge System nicht generell an allen Lernprozessen in verschiedenen Verhaltensmodellen der Ratte beteiligt zu sein scheint. Im Hinblick auf mGlu Rezeptoren der Gruppe I zeigte sich eine unterschiedliche Beteiligung an der Akquisition von FPS sowie Expression von PA und AFK. Hingegen scheint die Akquisition in kontext-abhängigen Modellen wie PA und KFK von einer Aktivierung von NMDA als auch von mGlu Rezeptoren der Gruppe I abhängig zu sein.

The role of group I metabotropic glutamate receptors in the rat was examined in different models of learning and memory using selective antagonists. The advantage of the used animal models is the formation of a stable, strong fear memories after short time of training. Moreover, these models provide the possibility to investigate different stages of memory formation like acquisition, consolidation and expression. All paradigms are based on aversive conditioning, while they vary in the contribution of different brain structures and different expression of behavioural responses. The mGluR1 antagonist EMQMCM, the mGluR5 antagonist MTEP, as well as (+)MK-801, an NMDA receptor antagonist reduced acquisition in both context-dependent tasks passive avoidance and contextual fear conditioning, while none of the substances had an influence on auditory fear conditioning. Conditioned fear responses in the latter model were only reduced by scopolamine. In contrast, MTEP and (+)MK-801 reduced acquisition of fear conditioning in FPS. These findings suggest, that the glutamatergic system may not be involved in acquisition of auditory fear conditioning. Interestingly, an involvement of mGlur1 in acquisition in FPS could not be demonstrated, which may be due to a different receptor contribution in learning of FPS. For the first time, the present study showed that a combined activation of mGluR1 and mGluR5, as well as NMDAR and mGlur1 and NMDAR and mGluR5 is necessary for the acquisition of hippocampal dependent PA. However, this was not observed in acquisition in FPS, which is independent from the hippocampus. Another difference of mGluR1 and mGluR5 was observed in expression in PA. While MTEP had no effect, EMQMCM blocked expression of PA when given before retrieval. In contrast, expression in AFC was impaired by MTEP, while EMQMCM had no effect. Expression of contextual fear conditioning has been shown to be dependent on both mGluR1 and mGluR5. In summary, the glutamatergic system may not be involved in all forms of learning and memory in the rat. With respect to mGluR group I, a different involvement of the receptor subtypes could be shown in acquisition in FPS and expression in PA and AFC. In contrast, acquisition in context-dependent tasks like PA and CFC may be dependent on the activation of NMDARs and group I mGluRs.