Synthesis and Conformational Analysis of Jasplakinolide Analogues and Approach towards the Synthesis of the Stereotetrad of Cruentaren A

Abstract

Die Dissertation enthält zwei Kapitel. Kapitel I enthält die effiziente Synthese frei entworfener Amino- und Hydroxycarbonsäuren welche, nach anschliessender Überführung in die entsprechenden Peptide, eine konformelle Fixierung des Molekülteils über nicht bindende Wechselwirkungen, wie die syn-pentan sowie die 1,3 allylische Wechselwirkung, ermöglichen. Die Gestaltung dieser Carbonsäuren berücksichtigt die Gegebenheiten des Depsipeptids Jasplakinolid, in dessen Polypropionatteil die selben Bedingungen herrschen. Die Synthese der Säuren wurde über wenige Reaktionsschritte mit guten Ausbeuten realisiert. Die anschließende Verknüpfung dieser Säuren in mit einer Vielzahl an Tripeptiden ergab die originellen Analoga von Jasplakinolid. Diese Analoga erhielten aufgrund der Carbonsäuren die erwarteten, limitierten Konformationen und liegen überwiegend als trans-Rotamere vor. Die Eingliederung einer dieser Hydroxysäuren in den Tripeptidteil von Chondramid C führte zu Normethylchondramid C welches eine vergleichbare biologische Aktivität wie Jasplakinolid aufwies (IC 50 = 0,25 μM). Kapitel II gibt einen Überblick über die Bemühungen zur Synthese der Stereotetrade von Cruentaren A. Die Schlüsselschritte in der vorgelegten Synthese sind die assymetrische Evans Aldolreaktion sowie die Dihydroxylierung nach Sharpless. Da die Dihydroxylierung keine gute Diastereoselektivität ergab, ist es von interesse einen anderen Syntheseweg einzuschlagen um die diastereomerenreine Stereotetrade zu erhalten. Es sollte noch erwähnt werden dass diese Synthese an Effizienz gewinnt wenn beide Isomere nach der Dihydroxylierung getrennt werden können.

The dissertation contains two chapters. Chapter one includes the efficient synthesis of rationally designed amino- and hydroxy acids which upon incorporation into peptides creates conformational constraint due to non bonded interactions such as syn-pentane and 1,3-allylic strain. The design of the novel amino and hydroxy acids was guided by the poly propionate part of the depsipeptide jasplakinolide. The syntheses of amino- and hydroxy acids were executed in few steps with good yields. Incorporation of these acids into various tripeptides gave the novel analogues of jasplakinolide. These analogues got very good restricted conformations and were mostly populated as trans rotamers. Incorporating one of these hydroxy acid into the tripeptide portion of chondramide C led to nor methyl chondramide C which had very good biological activity comparable to jasplakinolide (IC50 = 0.25 µM). Chapter two describes the efforts towards the synthesis of stereotetrad of cruentaren A. The key steps in this synthesis were asymmetric Evans syn aldol reaction and a Sharpless dihydroxylation reaction. As the dihydroxylation did not provide good diastereoselectivity, it is necessary to follow some other pathway to create the diastereomerically pure stereotetrad. But, it should be noted that the synthesis will become efficient if both isomers could be separated from each other after Sharpless dihydroxylation step.