Strategien zum stereoselektiven Aufbau makrozyklischer Benzolactone sowie Totalsynthese der Salicylihalamide

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-13633
http://hdl.handle.net/10900/48641
Dokumentart: Dissertation
Date: 2004
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Maier, Martin E.
Day of Oral Examination: 2004-08-26
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Naturstoff , Cytostatikum , Totalsynthese , Stereoselektive Synthese , Mitsunobu-Reaktion
Other Keywords: Salicylihalamide A und B , Benzolactonenamid , Festphasen-unterstützte Makrolactonisierung , Ringschluß-Metathese , Noyori-Reduction
Salicylihalamides A and B , benzolactonenamides , polymer supported macrolactonisation , ring closing metathesis , Noyori-reduction
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Inhaltszusammenfassung:

Beim Aufspüren biologisch aktiver Substanzen erlangen zunehmend auch marine Organismen und deren Stoffwechselprodukte das Interesse internationaler Forschergruppen. Aus einem Meeresschwamm der Gattung Haliclona sp. konnten 1997 die Salicylihalamide A und B extrahiert werden. Sie gehören zu den Benzolactonenamiden, die durch selektive Hemmung der Säugetier-V-ATPase als potentielle Tumortherapeutika Bedeutung erlangten. Die Totalsynthese des Naturstoffs stellt aufgrund der geringen biologischen Verfügbarkeit eine wichtige Rolle in der Arzneimittel-Forschung dar. In der Dissertation von C. Herb werden drei Synthesewege zum Aufbau des makrozyklischen Ringsystems als auch die Totalsynthese der Salicylihalamide A und B vorgestellt. Zur Einführung der Stereochemie wurden die Noyori-Reduktion eines Beta-Ketoesters, eine Evans-Aldolreaktion sowie eine stereoselektive Hydroborierung erfolgreich eingesetzt. Die Verknüpfung der Teilfragmente erfolgte über eine Suzuki-Kupplung bzw. durch eine Mitsunobu-Veresterung. Durch parallele Synthese konnten die Vorteile der Festphasen-unterstützten Mitsunobu-Makrolactonisierung gegenüber der oft verwendeten Ringschluß-Metathese aufgezeigt werden. Die Einführung der Seitenkette wurde durch Hemiaminal-Bildung und Tschugaev-analoge Eliminierung zum Enamid abgeschlossen. Eine Alkingruppe als Seitenketten-Rest ermöglicht die weitere Synthese zahlreicher Analoga, die sich in ihrer biologischen Aktivität eventuell noch weiter vom Naturstoff abheben.

Abstract:

Seeking for biologic active compounds marine organisms and their metabolites get more and more interesting for international research groups. From the marine sponge haliclona sp. the Salicylihalamides A and B could be extracted in 1997. They are members of the benzolactonenamides which achieved importance as potential antitumor drugs by selective inhibition of the mammalian V-ATPases. Because of the low biological availability total synthesis of the natural product is a great part of drug discovery. The dissertation of C. Herb describes three synthetic pathways to the macrocyclic ringsystem of the Salicylihalamides A and B as well as their total synthesis. For the introduction of the stereochemistry the Noyori reduction of a beta-ketoester, a Evans-aldolreaction and a stereoselective hydroboration was used successfully. The combination of the fragments took place by Suzuki-coupling and a Mitsunobu-esterification respectively. By parallel synthesis the advantages of solid supported Mitsunobu-macrolactonisation compared to the often used ring closing metathesis could be shown. The introduction of the side chain was completed by hemiaminal-formation and Tschugaev analog elimination to the enamide. A alkynyl group as side-chain allows the further synthesis of many analogs which are possibly related to a better biological activity than the natural product.

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