Strategien zum stereoselektiven Aufbau makrozyklischer Benzolactone sowie Totalsynthese der Salicylihalamide

Abstract

Beim Aufspüren biologisch aktiver Substanzen erlangen zunehmend auch marine Organismen und deren Stoffwechselprodukte das Interesse internationaler Forschergruppen. Aus einem Meeresschwamm der Gattung Haliclona sp. konnten 1997 die Salicylihalamide A und B extrahiert werden. Sie gehören zu den Benzolactonenamiden, die durch selektive Hemmung der Säugetier-V-ATPase als potentielle Tumortherapeutika Bedeutung erlangten. Die Totalsynthese des Naturstoffs stellt aufgrund der geringen biologischen Verfügbarkeit eine wichtige Rolle in der Arzneimittel-Forschung dar. In der Dissertation von C. Herb werden drei Synthesewege zum Aufbau des makrozyklischen Ringsystems als auch die Totalsynthese der Salicylihalamide A und B vorgestellt. Zur Einführung der Stereochemie wurden die Noyori-Reduktion eines Beta-Ketoesters, eine Evans-Aldolreaktion sowie eine stereoselektive Hydroborierung erfolgreich eingesetzt. Die Verknüpfung der Teilfragmente erfolgte über eine Suzuki-Kupplung bzw. durch eine Mitsunobu-Veresterung. Durch parallele Synthese konnten die Vorteile der Festphasen-unterstützten Mitsunobu-Makrolactonisierung gegenüber der oft verwendeten Ringschluß-Metathese aufgezeigt werden. Die Einführung der Seitenkette wurde durch Hemiaminal-Bildung und Tschugaev-analoge Eliminierung zum Enamid abgeschlossen. Eine Alkingruppe als Seitenketten-Rest ermöglicht die weitere Synthese zahlreicher Analoga, die sich in ihrer biologischen Aktivität eventuell noch weiter vom Naturstoff abheben.

Seeking for biologic active compounds marine organisms and their metabolites get more and more interesting for international research groups. From the marine sponge haliclona sp. the Salicylihalamides A and B could be extracted in 1997. They are members of the benzolactonenamides which achieved importance as potential antitumor drugs by selective inhibition of the mammalian V-ATPases. Because of the low biological availability total synthesis of the natural product is a great part of drug discovery. The dissertation of C. Herb describes three synthetic pathways to the macrocyclic ringsystem of the Salicylihalamides A and B as well as their total synthesis. For the introduction of the stereochemistry the Noyori reduction of a beta-ketoester, a Evans-aldolreaction and a stereoselective hydroboration was used successfully. The combination of the fragments took place by Suzuki-coupling and a Mitsunobu-esterification respectively. By parallel synthesis the advantages of solid supported Mitsunobu-macrolactonisation compared to the often used ring closing metathesis could be shown. The introduction of the side chain was completed by hemiaminal-formation and Tschugaev analog elimination to the enamide. A alkynyl group as side-chain allows the further synthesis of many analogs which are possibly related to a better biological activity than the natural product.