Synthese der Kernstruktur von Apicularen A

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-6031
http://hdl.handle.net/10900/48403
Dokumentart: Dissertation
Date: 2002
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Maier, Martin E.
Day of Oral Examination: 2002-09-06
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Cytostatikum , Intramolekulare Reaktion , Naturstoff , Organische Chemie , Stereoselektive Synthese
Other Keywords: Apicularen A , Benzolacton-Enamide , Macrolactonisierung , Stille Kupplung , Transannulare Cyclisierung
Apicularen A , benzolactone-enamides , macrolactonization , Stille-coupling , transannular cyclization
License: xmlui.dri2xhtml.METS-1.0.item-dc-rights_value_ubt-nopod
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Inhaltszusammenfassung:

Apicularen A gehört zur Substanzklasse der Benzolacton-Enamide. Diese sind Naturstoffe aus verschiedenen Quellen, die bei Zelltests eine sehr hohe cytotoxische Wirkung zeigen. Die Struktur dieser Verbindungen besteht aus einer Salicylsäureeinheit, einem Macrolacton und einer Enamid-Seitenkette. Zum stereoselektiven Aufbau von Apicularen A wurde von L-Glutaminsäure ausgegangen. Diese wurde in ein enantiomerenreines Epoxid überführt und kontrolliert mit einem Dithian geöffnet. Durch enantioselektive Reduktion konnte dann ein weiteres Stereozentrum eingeführt werden. Im Folgenden wurde dieser Baustein in ein Vinylstannan überführt. Ein weiterer Baustein konnte durch eine selektive Carboxylierung von 3-Methoxyphenol dargestellt werden. Dieser wurde als Triflat funktionalisert und in einer Stille-Kreuzkupplungsreaktion mit dem Vinylstannan vereinigt. Das erhaltenen Styrolderivat wurde durch Entfernen der Schutzgruppen in eine Dihydroxycarbonsäure umgewandelt. Mit dieser konnte eine größenselektive Macrolactonisierung nach der Yamaguchi-Methode durchgeführt werden, die ein 12-gliedriges Macrolacton ergab. Als Schlüsselreaktion diente eine transannulare Cyclisierung unter Einsatz von N-Phenylselenophthalimid. Dadurch konnte die Kernstruktur von Apicularen A erhalten werden, deren Konfiguration mittels NOESY-NMR-Spektroskopie nachgewiesen wurde. Zum Aufbau der Enamid-Seitenkette wurden Beispielreaktionen zur Kupplung von Silyliminen mit ungesättigten Säurechloriden durchgeführt. Insgesamt wurde mit dieser Arbeit der Grundstein zur Synthese von verschiedenen Benzolacton-Enamiden und vieler Analoga davon gelegt.

Abstract:

Apicularen A is a member of a class of compounds called benzolactone enamides. These natural products of different origin show a very high cytotoxic activity in cell-screenings. The structure of these compounds contains a salicylic acid subunit, a macrolactone and an enamide-sidechain. The stereoselective synthesis of Apicularen A started from L-glutamic acid, which was transferred into an enantiomeric pure epoxide. This was selectively opened with a dithian. A further stereocenter was then introduced by a enantioselective reduction. Several following reactions provided a vinyl-stannane building block. Another block was built by a selective carboxylation of 3-Methoxyphenol. This was functionalized as a triflate and combined with the vinyl-stannane via a Stille cross-coupling reaction. By removing of the protecting groups, the received styren was converted into a dihydroxy acid. This underwent a size-selective macrolactonization using Yamaguchi?s method to provide a 12-membered macrolactone. As key-reaction a transannular cyclization with N-Phenylselenophthalimide was used. So the core structure of Apicularen A was received and its configuration was prooved by NOESY-NMR-spectroscopy. Model reactions to give the enamide-sidechain were carried out by coupling of silylimines with unsaturated acid chlorides. Altogether this thesis is the foundation for the synthesis of different benzolactone enamides and many analogons.

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