Verhaltenspharmakologische und histologische Charakterisierung der Funktion von Dopamin und Glutamat bei der 'nigralen' und 'extranigralen' Pathologie in einem Tiermodell der Parkinson-Krankheit

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde im Tiermodell die Rolle des dopamin (DA)ergen und glutamat (GLU)ergen Systems bei den neurodegenerativen Prozessen, die der Parkinson-Krankheit zugrundeliegen, untersucht. Die Versuche wurden mit verhaltenspharmakologischen Methoden an der Ratte durchgeführt und durch neurochemische, biochemische und histologische Techniken ergänzt. Es wurde ein Tiermodell weiterentwickelt, mit dem das frühe klinische Stadium der Parkinson-Krankheit erfasst werden kann. Das Modell weist durch seine vergleichbaren Verhaltensveränderungen sowie den spezifischen Degenerationsmustern und Veränderungen der Neurotransmittersysteme eine hohe Validität auf und ermöglicht die Untersuchung von selektiven Eingriffen in das DAerge und GLUerge Transmittersystem und deren Auswirkung auf die degenerativen Prozesse. Die Ergebnisse der einzelnen Versuche unterstützen die Eignung dieses Tiermodells zur präklinischen Untersuchung neuer Therapiestrategien für die Parkinson-Krankheit. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Degeneration der DAergen Neurotransmission entscheidend zur Progression der ‚nigralen‘ und ‚extranigralen‘ Pathologie bei der Parkinson-Krankheit beitragen kann. Pathologische neuroadaptative Mechanismen des kompromitierten DAergen Systems sind ebenfalls für die motorischen Komplikationen, die mit der DA-Substitutionstherapie verbunden sind, verantwortlich. Die Rolle der GLUergen Neurotransmission in diesen Prozessen kann in vorliegender Arbeit nicht eindeutig charakterisiert werden, eine GLUerge Einflussnahme kann aber auch nicht ausgeschlossen werden. Die möglichst physiologische Wiederherstellung des DA-Tonus im zentralen Nervensystem stellt daher nach wie vor die adäquateste Pharmakotherapie der Parkinson-Krankheit dar.

This thesis investigates the role of the dopamin (DA)ergic and glutamat (GLU)ergic neurotransmitter systems in the neurodegenerative processes underlying Parkinson’s disease. The experiments were performed in rats using methods of behavioural pharmacology, expanded by neurochemical, biochemical and histological techniques. An animal model, reflecting early clinical stages of Parkinson’s disease, was further developed. This model provides a high degree of validity, due to the comparablility of the evoked behavioural alterations and the specific pattern of neurodegeneration and changes in neurotransmitter systems and therefore, allows the investigation of selective interventions with the DAergic and GLUergic transmitter systems and their effects on the processes of degeneration. The results of the single experiments support the suitability of this animal model for preclinical investigation of novel therapeutic strategies of Parkinson’s disease. Summarized, the experiments indicate that the degeneration of the DAergic neurotansmission is crucial for the progression of ‘nigral’ and ‘extranigral’ pathology in Parkinson’s disease. Pathological maladaptive mechanisms of the compromised DAergic system are responsible for motor complications, associated with the chronic DA substitution. The role of the GLUergic system is not clearly characterized by the present work, but an GLUergic influence in these processes could not be ruled out. Therefore, restoration of the physiological DAergic tone in the central nervous system appears to be the most adequate pharmacotherapy of Parkinson’s disease.