Einfluss der MR-Kontrastmittel MultiHance, Omniscan und Teslascan auf humane embryonale Lungenfibroblasten und humane Nabelschnurendothelzellen

Abstract

Bei manchen Untersuchungen während der Schwangerschaft liefert alleinig die MRT die erforderliche Information für die anstehende Therapieplanung. So ist sie zum Beispiel zur Beurteilung der Plazenta und zur Abklärung abdomineller oder cerebraler Beschwerden eine große Hilfe und oft unverzichtbar. Auch pelvine Erkrankungen lassen sich mittels MRT exzellent darstellen. Bei einigen Untersuchungen ist eine native MRT nicht ausreichend, so dass paramagnetische Kontrastmittel appliziert werden müssen. Die intravenös verabreichten Kontrastmittel sind plazentagängig und gelangen so auch in den fetalen Kreislauf. Über die Wirkung dieser Kontrastmittel auf das Ungeborene ist bisher nur sehr wenig bekannt und somit Anlass für diese Studie.

Untersucht wird die Wirkung von den zwei gadoliniumhaltigen Kontrastmittel Omniscan® und MultiHance® und der manganhaltigen Verbindung Teslascan® in der umgerechnet maximal erlaubten Dosis und dem Fünf-, Zehn- und Zwanzigfachen dieser Dosis. Es wird mit humanen embryonalen Lungenfibroblasten (Hel) und humanen Endothelzellen aus der Nabelschnur (Huvec) gearbeitet. Die Zellen werden 4 bzw. 24 mit den genannten Kontrastmitteln inkubiert und dann hinsichtlich ihrer klonogenen Aktivität (Koloniebildungsassay) und ihren Proliferationsfähigkeit (Proliferationskinetik) untersucht.

Proliferationskinetik Lungenfibroblasten: Statistisch signifikant unterschiedlich zur Kontrolle ist nur Teslascan® in zehnfacher Dosis. Im Gegensatz zu den Kontrastmitteln MultiHance® und Omniscan® hat Teslascan® eine hemmende Wirkung auf die Proliferationskinetik der Lungenfibroblasten.

Proliferationskinetik Nabelschnurzellen: Hier zeigt keines der drei Kontrastmittel hemmende Effekte auf das Wachstum der Zellen.

Koloniebildungsassay Lungenfibroblasten: Nach Inkubation mit MultiHance® in zwanzigfacher Dosis lässt sich eine statistisch signifikant reduzierte Koloniebildungsfähigkeit beobachten. Ebenso nach Inkubation der Zellen mit Teslascan® in fünffacher Dosis.

Koloniebildungsassay Nabelschnurendothelzellen: Nach Inkubation mit Omniscan® in zwanzigfacher Dosis kommt es zu einer statistisch signifikant niedrigeren Koloniezahl. Ebenso nach Inkubation der Zellen mit Teslascan® sowohl in zehn- als auch in zwanzigfacher Konzentration.

Da bisher nur sehr wenige Studien zu dieser Problematik vorliegen und die Ergebnisse in bisherigen sowie in der vorliegenden Studie nicht eindeutig und zum Teil widersprüchlich sind, können keine definitiven Aussagen über die Toxizität von MRT-Kontrastmitteln für den Fetus gemacht werden. So sind auf diesem Gebiet weitere Untersuchungen und Studien notwendig, um Klarheit zu schaffen. Bis dahin wird eine strenge Indikationsstellung zu stellen und die geringstmögliche Dosis des zum Einsatz kommenden Kontrastmittels zu wählen. Die vorliegende Studie zeigt, dass die untersuchten Kontrastmittel in der klinisch verwendeten Dosis keine toxischen Effekte haben. Weiterhin zeigt sich eine Zellabhängigkeit. Die Ergebnisse zeigen, dass eine MRT-Untersuchung in der Schwangerschaft durchaus durchführbar ist.

In some tests during pregnancy, only an MRI provides the necessary information for subsequent therapeutic planning. Thus, an MRI is a great help and often indispensable, for example, in assessing the placenta and identifying abdominal or cerebral issues. Pelvic disease can also be excellently represented using MRI. For some tests, a native MRI is not sufficient, making the application of paramagnetic contrast agents necessary. The intravenously administered contrast agents cross the placenta and consequently also reach fetal circulation. Thus far, very little is known about the effects of these contrast agents on the fetus, which gives rise to the occasion for this study.

The subject of the study is the effect of the two gadolinium-based contrast agents Omniscan® and MultiHance® and the manganese-based compound Teslascan® in the maximum permissible dose equivalent and multiples of five, ten and twenty times this dose. Work was performed using human embryonic lung fibroblasts (Hel) and human endothelial cells from the umbilical cord (Huvec). The cells were incubated for 4 or 24 [hours] with the aforementioned contrast agents and then examined for their clonogenic activity (colony formation assay) and their ability to proliferate (proliferation kinetics).

Proliferation kinetics of lung fibroblasts: Only Teslascan® in the tenfold dose exhibited a statistically significantly difference from the control. Unlike the contrast agents MultiHance® and Omniscan®, Teslascan® has an inhibitory effect on the proliferation kinetics of the lung fibroblasts.

Proliferation kinetics of umbilical cord cells: Here, none of the three contrast agents demonstrated inhibitory effects on the growth of the cells.

Colony formation assay of lung fibroblasts: After incubation with MultiHance® at a twenty-fold dose, a statistically significantly reduced colony-forming ability was able to be observed. The same held true after incubation of the cells with Teslascan® at a fivefold dose.

Colony formation assay of umbilical cord endothelial cells: After incubation with Omniscan® at a twenty-fold dose, a statistically significantly lower number of colonies resulted. This was also the case after incubation of the cells with Teslascan® at both ten and twenty times the concentration.

Since only very few studies have been completed on this issue and the results in previous studies as well as in the present one are ambiguous and sometimes contradictory, no definitive statements about the toxicity of MRI contrast agents for the fetus can be made. Consequently, additional research and studies are required in this field to clarify the issue. Until then, a strict diagnosis is recommended along with selecting the lowest possible dose of the contrast agent to be used. The present study shows that the contrast agents that were studied have no toxic effects in the clinically used dose. A cell dependency is additionally indicated. The results show that an MRI scan during pregnancy is quite feasible.