Renale Wirkung eines selektiven Adenosin- A1-Rezeptorantagonisten bei der Hydronephrose der Ratte

Abstract

Die Hydronephrose ist im Erwachsenenalter in 2% die Ursache der terminalen Niereninsuffizienz. Im Kindesalter stellt sie sogar die häufigste Ursache dar.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese getestet, dass Adenosin an den hämodynamischen Veränderungen der Niere bei Hydronephrose vermitteln könnte. Hierzu verwendeten wir ein Modell der Hydronephrose durch unilaterale Ureterligatur bei Ratten. Die Nierenfunktion wurde nach 6, 12, 24 und 72 Stunden (h) Ureterligatur untersucht. Es zeigte sich, dass nach Wiedereröffnung des ligierten Ureters die GFR ab 6 h bei 61% und nach 72 h UUL nur noch bei 14% der Ausgangswerte lag. Die tubuläre Elektrolytreabsorption und die Konzentrierungsfähigkeit der Niere waren ebenfalls deutlich durch UUL reduziert. Um die Bedeutung der adenosinbedingten Konstriktion der afferenten Arteriolen über ADO-A1-Rezeptoren bei der UUL-induzierten GFR-Abnahme zu prüfen, applizierten wir i.v. den hoch-selektiven ADO–A1–Antagonisten FK 838 mit einer Infusion von 100µg/kg/h. Es zeigte sich bei den Tieren mit 24 h UUL, dass FK 838 gegenüber den Vehikelkontrollen die GFR signifikant um das 2,2-fache erhöhte, während das Harnzeitvolumen und die Elektrolytausscheidung nur geringfügig zunahmen. Die scheinoperierten Tiere (SHAM) reagierten wie erwartet auf die Gabe von FK 838 mit einer deutlich ausgeprägten Steigerung der Elektrolytausscheidung. Diese Ergebnisse führen zu dem Schluss, dass ADO-A1-Rezeptoren an der hämodynamischen Antwort der Niere auf Ureterligatur beteiligt sind. Das Fehlen einer tubulären Wirkung des ADO–A1–Antagonisten FK 838 bei UUL spricht dafür, dass bei UUL die adenosinsensitiven Transportproteine nicht mehr intakt sind. Die Steigerung der GFR bei UUL durch den ADO–A1–Antagonisten könnte eine therapeutische Option darstellen, um nach Wiedereröffnung einer Ureterobstruktion z.B. bei Urolithiasis die Erholung der Nierenfunktion zu beschleunigen.

Hydronephrosis in adulthood causes 2 % of terminal renal failure, in childhood it’s even the cause with the highest incidence. In our study we tested the supposition that adenosine may mediate in the haemodynamic modifications of the kidneys with hydronephrosis. For this purpose we used an animal model of hydronephrosis caused by unilateral ureter ligation in rats. The renal function was checked after 6, 12, 24 and 72 hours (h) of ureter ligation. It turned out that after the ligated ureter was reopened the GFR was at 61 % after 6 h and only at 14 % of the initial count after 72 h. The tubulous electrolyte absorption and the ability of urine concentration of the kidneys were clearly reduced by UUL. In order to check the importance of the constriction of the afferent arterioles caused by adenosine via ADO-A1-receptors at the UUL-induced GFR- modification we applied the highly-selective ADO-A1-antagonist FK 838 by (an) infusion of 100 µg/kg/h i.v. Animals with 24 h UUL showed a significant rise in GFR by factor 2.2 while the urine volume per time and the electrolyte expulsion increased only insignificantly. The SHAM-group animals reacted as expected to the dose of FK 838 with a distinct increase of the electrolyte expulsion. These results led to the conclusion that ADO-A1-receptors participate in the haemodynamic reaction of the kidneys to the ureter ligation. The lack of a tubulous effect of the ADO-A1-antagonist FK 838 indicates a malfunctioning of the adenosine-sensitive transport proteins in UUL animals. The increase of GFR through the ADO-A1-antagonist with UUL may present a therapeutic option for supporting the recovery of the renal function after the reopening of the ureter ligation, e.g. under urolithiasis.