Einfluss der Betarezeptorenblocker Nebivolol und Metoprolol auf inflammatorische Prozesse im Kaninchenmodell der Atherosklerose

Abstract

Nebivolol ist im Unterschied zu Metoprolol ein hochselektiver beta1-Rezeptorenblocker mit Stickstoffmonoxid (NO) vermittelten vasodilatierenden Eigenschaften. NO wirkt antiatherogen. Nebivolol könnte daher in der Prävention der Atherosklerose von besonderem Vorteil sein. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss der beta-Blocker Nebivolol und Metoprolol auf inflammatorische Prozesse im Kaninchenmodell der Atherosklerose zu untersuchen.

Die Versuchsdauer betrug 15 Wochen. 24 Weiße Neuseelandkaninchen (NZW) erhielten für zwei Wochen Standardfutter, anschließend für acht Wochen 1%iges und bis Versuchsende 0,5%iges Cholesterinfutter. Zusätzlich erhielten je acht Tiere von Versuchsbeginn an Nebivolol (10-35 mg/kg und Tag) oder Metoprolol (20-60 mg/kg und Tag). Nach Versuchsende wurden die Gefäßfunktion der Karotiden sowie die Fläche der atheromatösen Plaques im Aortenbogen und deren zelluläre Zusammensetzung histologisch und immunhistochemisch analysiert. Mittels real-time-RT-PCR wurden die mRNA-Expressionen von Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1), Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) und C-reaktivem Protein (CRP) in den Karotiden bestimmt. Die Konzentrationen von CRP- und Interleukin 8 (IL-8) im Serum wurden mittels ELISA untersucht.

Die Behandlung der NZW-Kaninchen mit Nebivolol führte zu einem signifikant verlängerten Überleben der Tiere gegenüber den nur mit Cholesterin gefütterten Tieren (Kontroll-Gruppe) und zeigte tendenziell einen Vorteil gegenüber der Behandlung mit Metoprolol. Signifikant vermindert waren in der Nebivolol-Gruppe im Vergleich zur Kontroll-Gruppe die Leukozytenzahl, die Serumkonzentrationen von IL-8 und CRP, die Expression der VCAM-1- und CRP-mRNA in den Karotiden sowie die Plaquefläche im Aortenbogen und das Intima-Media-Verhältnis. In den Plaques konnte außerdem eine verminderte Expression der Hitze-Schock-Proteine (HSP) HSP 40 und HSP 70 nachgewiesen werden. Die geringste Akkumulation von Makrophagen wurde bei den mit Nebivolol behandelten Tieren beobachtet. Metoprolol reduzierte lediglich die Expression von HSP 40, HSP 70 und der VCAM-1- und CRP-mRNA in den Karotiden gegenüber den Kontroll-Tieren signifikant. Die Behandlung mit Nebivolol oder Metoprolol führte im Vergleich zur Kontroll-Gruppe zu keiner signifikant verbesserten endothelabhängigen Gefäßrelaxation auf Acetylcholin.

Die Reduktion lokaler und systemischer inflammatorischer Prozesse durch Nebivolol ist eine mögliche Erklärung für die signifikante Reduktion atherosklerotischer Plaques. Metoprolol zeigte zwar tendenziell ähnliche Eigenschaften, diese waren allerdings schwächer ausgeprägt. Nebivolol scheint daher gegenüber der Behandlung mit Metoprolol Vorteile in der Prävention der Atherosklerose zu bieten. Weitere Untersuchungen werden jedoch notwendig sein, um diese Vorteile auch klinisch bestätigen zu können.

Nebivolol in contrast to metoprolol is a highly selective beta1-adrenergic receptor antagonist with nitric oxide (NO) mediated vasodilating properties. NO is considered to work antiatherogen. For this reason nebivolol could be of special advantage in the prevention of atherosclerosis. The aim of this study was to examine the effect of beta-receptor antagonism with nebivolol and metoprolol on inflammatory mediators in cholesterol-fed rabbits.

24 New-Zealand-White-rabbits (NZW) received a standard-diet for 2 weeks, following 8 weeks of 1% and 5 weeks of 0,5% cholesterol-rich diet alone (controls) or mixed with nebivolol (10-35 mg/kg per day) or metoprolol (20-60 mg/kg per day). We examined endothelium-dependent vasodilatation, plaque development and cellular formation in the aortic arch, mRNA-expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and C-reactive protein (CRP) in the carotid arteries by real-time RT-PCR, as well as CRP- and interleukin-8 (IL-8) levels in systemic circulation by ELISA.

Treatment with nebivolol showed a significant prolonged survival compared with control-animals, while it did not reach statistical significance in rabbits treated with metoprolol. Nebivolol reduced leukocyte count, IL-8 and CRP concentrations in plasma, VCAM-1 and CRP-mRNA expression in the carotid arteries, development of atherosclerosis, expressed as computer-assisted imaging analysis of aortic area covered by lesions and intima-media-ratio, as well as expression of heat shock proteins (HSP) 40 and 70 compared with control-animals. Moreover nebivolol induced a consistent decrease of macrophage accumulation in the atherosclerotic plaque compared with control animals and those receiving metoprolol. Neither nebivolol nor metoprolol did affect endothelium-dependent vasodilatation. Treatment with metoprolol did only affect decreased expression of HSP 40, HSP 70 in aortic plaques and VCAM-1- and CRP-mRNA in carotid arteries compared with control-animals.

These anti-inflammatory properties suggest that especially the NO-releasing beta-blocker nebivolol might represent an effective pharmacological approach for preventing atherosclerosis.