Die Expression der Cyclooxygenase-2 bei Mammakarzinompatientinnen unter primär systemischer Therapie mit Aromataseinhibitoren und Chemotherapie

Abstract

Die Untersuchung der Expression der Cyclooxygenase-2 bei Mammakarzinom-patientinnen unter primär systemischer Therapie mit Aromataseinhibitoren und Chemotherapie eröffnet einen weiteren Bereich der Cox-2-Forschung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Cox-2-Expression immunhistochemisch nachgewiesen. Erstmals wurde die Anfärbung von Adipozyten und neutrophilen Granulozyten beobachtet. Unter neoadjuvanter Therapie trat in beiden Behandlungsgruppen (Chemotherapie und Hormontherapie) ein Anstieg der Cox-2-Expression auf, welcher jedoch nach einer Chemotherapie ausgeprägter war. Somit zeigte sich hier der Effekt der Hormontherapie, die durch die Aromataseinhibition die Cox-2-Expression drosselt. Der Effekt der primär systemischen Therapie, vor allem der Unterschied zwischen der Chemo- und der Hormontherapie, ist jedoch nicht so groß wie erwartet. Zwischen der Cox-2-Expression und der Altersverteilung, dem Menopausen-status, dem T-Stadium sowie dem N-Stadium konnte keine Beziehung hergestellt werden. Die Tumorgröße nach neoadjuvanter Therapie hatte jedoch einen Einfuß auf die Cox-2-Expression. So nahm die Cox-2-Expression mit Zunahme der Tumorgröße ab. Dieses Verhalten könnte darauf hinweisen, dass die Cox-2-Expression vor allem in der frühen Tumorgenese eine bedeutende Rolle spielt. Gegen die Theorie, dass die Cox-2-Expression ein frühes Ereignis der Tumorgenese ist, sprechen in der vorliegenden Arbeit jedoch Ergebnisse, bei denen anteilig mehr invasive Karzinome als DCIS Cox-2 exprimierten. Der genaue Wirkmechanismus der Cox-2-Expression bei der Tumorgenese ist jedoch noch nicht geklärt. Es konnten zwischen der Cox-2-Expression und den ER- und PgR-Rezeptoren, p53, bcl-2, c-erbB-2 und Mib-1 teilweise Tendenzen aufgezeigt werden. Definitive Aussagen über entsprechende Korrelationen lassen sich jedoch nicht machen. Zwischen der Cox-2-Expression und dem pathologischen Antwortverhalten in der Hormontherapiegruppe besteht eine Assoziation. Dabei wurde bei partieller und geringer Tumorremission sowie bei einem Tumorstillstand immer Cox-2 exprimiert. Nur bei einem Karzinom war die Cox-2-Expression negativ. Die könnte daraufhin weisen, dass die Cox-2-Expression nur bedingt durch Östradiol reguliert, aber in einem hohen Maß durch Wachstumsfaktoren, Onkogene oder Tumornekrosefaktoren beeinflusst wird. Somit würde eine Aromataseinhibition die Östradiolproduktion zwar hemmen, die Cox-2-Expression aber nur bedingt reduzieren. Insgesamt gesehen ist der Einfluss der neoadjuvanten Therapie auf die Cox-2-Expression geringer als erwartet. In der vorliegenden Studie konnte weder die Cyclooxygenase-2 als negativer Prognosefaktor bestätigt werden noch ein Einfluss einer primär systemischen Chemo- oder Hormontherapie auf die Cox-2-Expression gefunden werden. Daher wäre eine nähere Betrachtung des unterschiedlichen Einflusses von einerseits Östradiol und andererseits Wachstumsfaktoren, Tumornekrosefaktor alpha, TGF b und Cytokine, Onkogene, wie v-src, v-Ha-ras und Wnt auf die Cyclooxygenase-2-Expression eventuell auch mit einer anderen Untersuchungsmethode interessant.

The examination of the expression of cyclooxygenase-2 in patients with breast cancer in primary systemic therapy with aromatase inhibitors and chemotherapy opens an additional field in the exploration of cox-2. In this paper the expression of cox-2 was detected immunhistochemically. For the first time the staining of adipocytes and neutrophilic granulocytes was demonstrated. In neoadjuvant therapy an increase of the expression of cox-2 in both treatment groups (chemotherapy and hormone therapy) occurred, however the increase was higher in the group treated with chemotherapy. This showed the effect of the hormone therapy, which reduces the cox-2-expression by inhibiting aromatase. The effect of the primary systemic therapy, particularly the difference between the chemotherapy and the hormone therapy, was not as big as expected. Between the expression of cox-2 on the one hand and age distribution, state of menopause, T-stadium and N-stadium on the other hand, no relationship could be established. The size of the tumour after the neoadjuvant therapy had an influence on the expression of cox-2. The expression of cox-2 decreased with increasing size of the tumour. This result might point to the important role of the expression of cox-2, particularly during the early tumourigenesis. In contrast to the theory, that the expression of cox-2 is an early event of tumourigenesis, results in this paper show that invasive carcinoma proportionally express more cox-2 than DCIS. The exact mode of action of the expression of cox-2 in the tumourigenesis has not been established, yet. Partial tendency between the expression of cox-2 and the ER- and PgR-receptors, p53, bcl-2, c-erbB-2 and Mib-1 were detected. However, no final statements about corresponding correlations can be made. In the treatment group of the hormone therapy an association between the expression of cox-2 and the pathological response was observed. Cox-2 was always expressed in partial and minor response and also at no change of tumour size. Only in one carcinoma there was negative cox-2-expression. This suggests that cox-2-expression is regulated only in a limited way by estradiol, but might be highly enhanced by growth factors, oncogenes or tumour necrosis factors. So an inhibition of aromatase would reduce the production of estradiol but marginally reduce the expression of cox-2. In conclusion, the influence of the neoadjuvant therapy on the expression of cox-2 was lower as expected. In the present study neither Cyclooxygenase-2 was confirmed as a negative factor of prognosis, nor an effect of primary systemic chemotherapy or hormone therapy on cox-2-expression could be found. So a more detailed examination of the different influences of the estradiol on one side and growth factors, tumour necrosis factor alpha, TGF b and cytocines, oncogenes, like v-src, v-Ha-ras and Wnt on the other side, possibly using another method of research, might produce further results.