Auswirkungen des Pro12Ala Polymorphismus im PPARy2 Gen und des Gly972Arg Polymorphismus im IRS-1 Gen auf die Insulinsensitivität

Abstract

Bezüglich des Pro12Ala Polymorphismus im Peroxisome-Proliferator Activated Rezeptor y2 (PPARy2) Gen wurde bereits in einigen, aber nicht allen Studien eine Assoziation mit erhöhter Insulinsensitivität und damit reduziertem Diabetesrisiko dargestellt. Es ist jedoch möglich, dass diese genetische Variation in Interaktion mit einem bestimmten anderen genetischen Hintergrund einen speziellen Effekt auf die Insulinsensitivität zeigt. Diese Studie wurde durchgeführt um die Hypothese zu prüfen, dass die Anwesenheit des Gly972Arg Polymorphismus im Insulin Rezeptor Substrat 1 (IRS-1) bei Trägern des Ala-Allels im PPARy2 Pro12Ala Polymorphismus die Insulinsensitivität in besonderer Weise beeinflusst. Es erfolgte die Bestimmung der Insulinsensitivität an gesunden Probanden und Darstellung dieser in vier Kombinationen von Genotypen, welche durch die An- bzw. Abwesenheit der Polymorphismen im PPARy2 und IRS-1 definiert wurden. Die Insulinsensitivität wurde einmal mittels Berechnung aus den Ergebnissen eines oralen Glukosetoleranztests bestimmt und zusätzlich bei einem Teil dieser Probanden anhand einer hyperinsulinämischen euglykämischen Glukose-Clamp Untersuchung gemessen. Beide Methoden der Insulinsensitivitätsmessung zeigten, dass zwischen Pro/Pro und X/Ala Trägern im Pro12Ala Polymorphismus des PPARy2-Gens kein signifikanter Unterschied in der Insulinsensitivität besteht. In der Gruppe der Ala-Allel Träger im PPARy2-Gen Polymorphismus bestand bei gleichzeitigem Vorliegen des Arg-Allels im Gly972Arg Polymorphismus im IRS-1 Gen eine erhöhte Insulinsensitivität im Vergleich zu den anderen Gruppen. Das Ala-Allel im PPARy2 Genpolymorphismus scheint also nur im Zusammenhang mit einem zusätzlichem, eher unvorteilhaftem genetischen Polymorphismus (nämlich dem Arg-Allel im IRS-1), eine günstige Wirkung auf die Insulinsensitivität zu haben. Dies verdeutlicht, dass Gen-Gen Interaktionen in der Ätiologie der Insulinresistenz und des Typ-2-Diabetes eine wichtige Rolle spielen können.

An association of the Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator activated Receptor γ2 (PPARγ2) gene with increased insulin sensitivity and reduced risk of type 2 diabetes was reported in some but not all populations. It is possible that the interaction of this genetic variant with a certain genetic background has a specific effect on the insulin sensitivity. This study was performed to verify the hypothesis that the presence of the Gly972Arg polymorphism in the insulin receptor substrate 1 (IRS-1) in carriers of the Ala allele of PPARγ2 Pro12Ala polymorphism affects the insulin sensitivity. We determined the insulin sensitivity in healthy subjects and analysed four combinations of genotypes defined by the absence or presence of the polymorphic allele in PPARγ2 and IRS-1. The insulin sensitivity was determined once by the oral glucose tolerance test and in addition in a subgroup of the subjects using a hyperinsulinemic euglycemic clamp. Both methods show that the insulin sensitivity was not significantly different between Pro/Pro and X/Ala carrier in the Pro12Ala Polymorphism in the PPARγ2 gene. In the presence of the Arg allele in the Gly972Arg polymorphism in the IRS-1 gene, the subgroup of Ala allele carrier in the PPARγ2 gene polymorphism show an increased insulin sensitivity compared to the other subgroups. This suggests that the Ala allele of PPARγ2 gene is advantageous in respect of insulin sensitivity in the background of an additional, possibly disadvantageous genetic polymorphism (Arg allele in the IRS-1 gene). This suggests that gene-gene interactions may play an important role in the aetiology of insulin resistance and type 2 diabetes.