Co-Inhibition von epidermal growth factor receptor (EGFR) und insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR): Ein neuer Ansatz für die Reduktion der Zelltodresistenz humaner maligner Gliomzellen

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dc.contributor.advisor Weller, M. de_DE
dc.contributor.author Eisenmann, Christine de_DE
dc.date.accessioned 2007-07-19 de_DE
dc.date.accessioned 2014-03-18T09:38:37Z
dc.date.available 2007-07-19 de_DE
dc.date.available 2014-03-18T09:38:37Z
dc.date.issued 2007 de_DE
dc.identifier.other 275778592 de_DE
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-29078 de_DE
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/45048
dc.description.abstract In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst der Effekt der Wachstumsfaktoren EGF, IGF-I, FGF-I und PDGF auf Wachstum und Überleben von zwölf humanen malignen Glioblastomzellinien bei Serumentzug untersucht. Dabei wurden bei den einzelnen Zelllinien unterschiedliche Abhängigkeit von individuellen Wachstumsfaktoren beobachtet, die als eine Art 'molekulare Signatur' Hinweise auf die Relevanz der zugehörigen Rezeptortyrosinkinase gelten können. Die Charakterisierung der Effekte einer Co-Inhibition von EGFR und IGF-IR auf den CD95L-induzierten Zelltod war der zentrale Bestandteil dieser Arbeit. Dabei konnte zunächst eine synergistische Sensitivierung gegenüber CD95 durch die Co-Inhibition bei den p53-Wildtyp-Zelllinien LNT-229 und U87MG nachgewiesen werden, nicht jedoch bei den p53-mutanten Zelllinien LN-18 und T98G. Experimente mit dem temperatursensitiven p53val135A zeigten jedoch, dass der sensitivierende Effekt der Co-Inhibition nicht p53-abhängig ist. Der Typ des durch die Co-Inhibition fazilitierten Zelltods war apoptotisch und begleitet von einer crmA-sensitiven Aktivierung von Caspase 8, den Effektorcaspasen 3 und 7, und dem Caspasesubstrat PARP. Da ein Effekt der Co-Inhibition auf das Expressionsniveau von CD95 ausgeschlossen wurde, kann der proapoptotische Effekt der Co-Inhibition auf dem Niveau der Caspase 8 lokalisiert wurde. Eine synergistische Suppression des mTOR-Zielproteins mTOR stellt den wesentlichen Befund der Analyse der EGFR und IGF-IR nachgeschalteten Signalwege dar. Die Ergebnisse dieser Dissertation können als Argumente für den Einsatz einer Co-Inhibition von Rezeptortyrosinkinasen bei malignen Gliomen dienen. de_DE
dc.description.abstract Inhibition of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling sensitizes human malignant glioma cells to death ligand-induced apoptosis. However, tumor cells may compensate the loss of EGFR signaling by activation of the type I insulin-like growth factor receptor (IGF-IR). Therefore, the effects of co-inhibition of the IGF-IR and the EGFR were investigated in this work for a medical thesis. Antagonism of the IGF-IR with the small-molecule inhibitor AG1024 in combination with two different EGFR-inhibitors sensitized human malignant glioma cells to CD95L-induced apoptosis. This cell death was p53-independent, but required caspase 8 activity. The levels of the receptor, CD95, were not altered by the inhibitors alone or in combination. Analysis of the downstream signaling pathways revealed synergistic inhibition of ribosomal protein S6 (RPS6) phosphorylation by inhibitor co-treatment, suggesting an involvement of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. These findings suggest that adding inhibitors of IGF-IR may be a strategy to overcome escape from the proapoptotic effects of EGFR-inhibition in malignant gliomas. en
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podok de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Glioblastom , EGFR de_DE
dc.subject.ddc 610 de_DE
dc.subject.other Co-Inhibition , Zelltodresistenz , Glioblastom de_DE
dc.subject.other Co-Inhibition , epidermal growth factor receptor , type 1 insulin-like growth factor receptor , glioblastoma en
dc.title Co-Inhibition von epidermal growth factor receptor (EGFR) und insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR): Ein neuer Ansatz für die Reduktion der Zelltodresistenz humaner maligner Gliomzellen de_DE
dc.title Co-inhibition of epidermal growth factor receptor and type 1 insulin-like growth factor receptor: a new approach in reducing of restistance to apoptosis of human malignant glioma cells en
dc.type Dissertation de_DE
dcterms.dateAccepted 2005-11-17 de_DE
utue.publikation.fachbereich Sonstige de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE
dcterms.DCMIType Text de_DE
utue.publikation.typ doctoralThesis de_DE
utue.opus.id 2907 de_DE
thesis.grantor 05/06 Medizinische Fakultät de_DE

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