Co-Inhibition von epidermal growth factor receptor (EGFR) und insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR): Ein neuer Ansatz für die Reduktion der Zelltodresistenz humaner maligner Gliomzellen

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-29078
http://hdl.handle.net/10900/45048
Dokumentart: Dissertation
Date: 2007
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Weller, M.
Day of Oral Examination: 2005-11-17
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Glioblastom , EGFR
Other Keywords: Co-Inhibition , Zelltodresistenz , Glioblastom
Co-Inhibition , epidermal growth factor receptor , type 1 insulin-like growth factor receptor , glioblastoma
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Inhaltszusammenfassung:

In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst der Effekt der Wachstumsfaktoren EGF, IGF-I, FGF-I und PDGF auf Wachstum und Überleben von zwölf humanen malignen Glioblastomzellinien bei Serumentzug untersucht. Dabei wurden bei den einzelnen Zelllinien unterschiedliche Abhängigkeit von individuellen Wachstumsfaktoren beobachtet, die als eine Art 'molekulare Signatur' Hinweise auf die Relevanz der zugehörigen Rezeptortyrosinkinase gelten können. Die Charakterisierung der Effekte einer Co-Inhibition von EGFR und IGF-IR auf den CD95L-induzierten Zelltod war der zentrale Bestandteil dieser Arbeit. Dabei konnte zunächst eine synergistische Sensitivierung gegenüber CD95 durch die Co-Inhibition bei den p53-Wildtyp-Zelllinien LNT-229 und U87MG nachgewiesen werden, nicht jedoch bei den p53-mutanten Zelllinien LN-18 und T98G. Experimente mit dem temperatursensitiven p53val135A zeigten jedoch, dass der sensitivierende Effekt der Co-Inhibition nicht p53-abhängig ist. Der Typ des durch die Co-Inhibition fazilitierten Zelltods war apoptotisch und begleitet von einer crmA-sensitiven Aktivierung von Caspase 8, den Effektorcaspasen 3 und 7, und dem Caspasesubstrat PARP. Da ein Effekt der Co-Inhibition auf das Expressionsniveau von CD95 ausgeschlossen wurde, kann der proapoptotische Effekt der Co-Inhibition auf dem Niveau der Caspase 8 lokalisiert wurde. Eine synergistische Suppression des mTOR-Zielproteins mTOR stellt den wesentlichen Befund der Analyse der EGFR und IGF-IR nachgeschalteten Signalwege dar. Die Ergebnisse dieser Dissertation können als Argumente für den Einsatz einer Co-Inhibition von Rezeptortyrosinkinasen bei malignen Gliomen dienen.

Abstract:

Inhibition of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling sensitizes human malignant glioma cells to death ligand-induced apoptosis. However, tumor cells may compensate the loss of EGFR signaling by activation of the type I insulin-like growth factor receptor (IGF-IR). Therefore, the effects of co-inhibition of the IGF-IR and the EGFR were investigated in this work for a medical thesis. Antagonism of the IGF-IR with the small-molecule inhibitor AG1024 in combination with two different EGFR-inhibitors sensitized human malignant glioma cells to CD95L-induced apoptosis. This cell death was p53-independent, but required caspase 8 activity. The levels of the receptor, CD95, were not altered by the inhibitors alone or in combination. Analysis of the downstream signaling pathways revealed synergistic inhibition of ribosomal protein S6 (RPS6) phosphorylation by inhibitor co-treatment, suggesting an involvement of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. These findings suggest that adding inhibitors of IGF-IR may be a strategy to overcome escape from the proapoptotic effects of EGFR-inhibition in malignant gliomas.

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