Immunreaktivität von VEGF und Gravin in humanen Astrozytomen unterschiedlichen WHO-Grads

Abstract

Trotz vielfältiger Therapieansätze haben die meisten Astrozytome eine ungünstige Prognose. Unter anderem wird der Angiogeneseregulation in der Pathogenese der Astrozytome eine entscheidende Bedeutung beigemessen. Über die Expression von VEGF (vascular endothelial growth factor) in hirneigenen Tumoren existiert eine Vielzahl von Arbeiten. Im Gegensatz dazu ist in Astrozytomen bisher keine Untersuchung über den funktionellen Antagonisten von VEGF, Gravin, bekannt. Gravin (im Nagetier unter src-suppressed c-kinase substrate = SSeCKS bekannt) werden antiangiogene, tumorsuppressive, wie auch die Bluthirnschranke abdichtende Eigenschaften zugeschrieben. In dieser Arbeit wurden 194 humane Astrozytomgewebeproben aller WHO-Grade sowie zusätzlich 23 Normalhirngewebeproben mit der Tissue micro array (TMA) Methode immunhistochemisch untersucht. Die Immunreaktivität von VEGF zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen WHO-Graden. Zudem war die Immunreaktivität von VEGF in den Tumorgewebeproben im Mittelwert nur um ca. 5% höher als in der grauen Substanz der Normalhirnproben. Dieses Ergebnis lässt eine antiangiogene Therapiestrategie von Astrozytomen, welche VEGF als Zielmolekül benutzt, fragwürdig erscheinen. Gravin zeigte in pilozytischen Astrozytomen (WHO-Grad I) eine signifikant höhere Immunreaktivität als in den Tumoren der WHO-Grade II-IV. Zudem war die Immunreaktivität von Gravin in Astrozytomen aller WHO-Grade 10-fach höher als im Normalhirngewebe. In höhergradigen Astrozytomen (WHO-Grad III und IV) zeigte sich eine hoch signifikante, positive Korrelation der beiden funktionell antagonistisch wirkenden Faktoren VEGF und Gravin, was als Hinweis auf einen gemeinsamen Regulationsmechanismus aufgefasst werden kann.

Astrocytomas are the most common central nervous system tumors and mostly have a dismal prognosis. In human gliomas, the regulation of angiogenesis plays an outstanding role in tumor progression. Since conventional therapies fail to prolong survival time for more than a few months in glioblastomas, research in neuro-oncology has focused in recent years on novel therapy approaches that are based on molecular insights into brain tumor pathophysiology. Therefore, our aim was to examine the immunoreactivity levels of the novel anti-angiogenic factor and VEGF-antagonist Gravin, the human orthologue of rodent SSeCKS (Src-suppressed C-kinase substrate) also known as AKAP12 (A kinase anchoring protein), in human gliomas of different WHO grades (I-IV), and to search for correlation with VEGF-levels. 194 human gliomas were studied by tissue micro array (TMA) immunohistochemistry. Additionally 23 normal grey and white matter specimens were analysed. Our results show that VEGF-immunoreactivity is not significantly increased in high grade gliomas compared to the lower grade astrocytomas and was only 5% higher in glioblastoma compared to grey matter of normal brain samples. This finding raises the question whether a VEGF-targeted antiangiogenic therapy is a promising option in astrocytomas. In contrast, mean Gravin-immunoreactivity is significantly higher in WHO grade I astrocytomas compared to WHO grade II–IV tumors. In general, Gravin is increased more than ten-fold in astrocytic brain tumor tissue compared to normal brain specimens. In high grade gliomas, the antagonistic factors Gravin and VEGF showed a highly significant positive correlation which could indicate a combined regulator mechanism.