Bedeutung des PPARgamma Pro 12 Ala Polymorphismus für die Regulation der lokalen Lipolyse

Abstract

There are several factors in the Pathogenesis of diabetes Type 2, on one hand there is reduced insulin secretion on the other hand a mismanaged insulin-dependent glucose utilization. It’s assumed that in the development of the insulin resistance a Dysregulation of the lipid metabolism plays an important role. This Dysregulation can be the product of an increased lipolysis and/or a reduced insulin-transmitted antilipolysis. Mutations of the PPARgamma especially of the Pro 12 Ala polymorphism are associated. Aim of this work was to proof, in what way the Pro 12 Ala polymorphism of the peroxysome proliferator-activated receptor gamma influences the insulin sensitivity of the glucose uptake and the local lipolysis. Further it was an interest if and how the polymorphism has an effect on the amount and the regulation of the regional lipids. The microdialysis-technology was used for measuring the regulation and the activity of the lipolysis. The glycerol was measured under standardized conditions. The intramyocellular lipid-levels were determinated by magnetic resonance- spectroscopy. The results show, that persons with PPARgamma-2 Pro 12 Ala polymorphism have a better insulin-arranged glucose uptake than persons without mutation. Also show the persons with mutation during the hole survey, while having comparable insulin levels and a little increased intramyocellular lipid levels, less glycerol primarily in the muscular tissue but also in the adipose tissue. Therefore the assumption is close that the mutation carriers have a better controlled lipolysis and anti-lipolysis in the adipose mainly in the muscular tissue. This could be one of the mechanisms that contribute to an improved insulin-sensitivity and a reduced incidence of diabetes type 2. However there are further trials with a larger falling number necessary, to approve these observations.

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In der Pathogenese des Typ 2 Diabetes spielen einerseits eine reduzierte Insulinsekretion des Pankreas und andererseits eine gestörte insulinabhängige Glukoseverwertung der Skelettmuskulatur eine wichtige Rolle. Man nimmt an, dass bei der Entwicklung der Insulinresistenz eine Dysregulation des Lipidstoffwechsels von besonderer Bedeutung ist. Diese Störung im Lipidstoffwechsel kann das Resultat einer vermehrten Lipolyse und/oder einer verminderten Insulin-vermittelten Antilipolyse sein. Mutationen der PPARgamma, besonders der Pro 12 Ala Polymorphismus, werden mit einer besseren Insulinsensitivität und einer verminderten Inzidenz für Diabetes mellitus assoziiert. Ziel dieser Arbeit war es zu überprüfen, inwiefern der Pro 12 Ala Polymorphismus des peroxysome proliferator-activated receptor gamma einen Einfluß auf die Insulinsensitivität der Glukoseaufnahme und der lokalen Lipolyse hat. Weiter interessierte, ob und wie der Polymorphismus Auswirkungen auf die Menge und Regulation der regionalen Lipide aufweist. Um die Regulation und die Aktivität der Lipolyse bestimmen zu können, wurde die Methode der Mikrodialyse-Technik eingesetzt und das Glyzerol im Dialysat unter standardisierten Bedingungen (vor, während und nach einem 3-Stufen-Glukose-Clamp, sowie während und nach einer Standardmahlzeit) sowohl im Fettgewebe als auch in der Skelettmuskulatur bestimmt. Die intramyozellulären Lipidspiegel wurden mit Hilfe der Magnetresonanz-Spektroskopie bestimmt. Die Ergebnisse zeigen, dass Personen mit PPARgamma-2 Pro 12 Ala Polymorphismus eine bessere insulinvermittelte Glukoseaufnahme haben als Personen ohne Träger der Mutation. Auch weisen die Träger der Mutation während der gesamten Untersuchung, bei vergleichbaren Insulinspiegeln und etwas höheren intramyozellulären Lipidspiegeln weniger Glyzerol vor allem im Muskelgewebe aber auch im Fettgewebe auf. Daher liegt die Vermutung nahe, dass PPARgamma-2 Pro 12 Ala Träger eine besser kontrollierte Lipolyse und Antilipolyse im Fettgewebe, vor allem aber im Skelettmuskel besitzen. Dies könnte einer der Mechanismen sein, die zur verbesserten Insulinsensitivität und verringerten Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2 beitragen. Es sind jedoch weitere Studien mit größerer Fallzahl erforderlich, um diese Beobachtungen zu bestätigen.