Auswirkungen des CYP2A6*2-Polymorphismus auf die individuelle Nikotinkinetik bei Rauchern

Abstract

Ausgehend von einem Mangel an Studien zum Nikotinmetabolismus bei heterozygoten CYP2A6*2-Allelträgern und den widersprüchlichen Ergebnissen in der Forschung über den Zusammenhang zwischen Rauchverhalten und CYP2A6-Genotypus, war das Ziel der vorliegende Studie zu klären, ob heterozygote CYP2A6*2-Allelträger im Vergleich zu Wildtypträgern (CYP2A6*1/*1) einen verminderten Nikotinmetabolismus aufweisen. An je sieben kaukasischen Versuchspersonen wurde im matched-pair Design der Nikotinmetabolismus nach Gabe von 4 mg Nikotin per Sublingualtablette untersucht. In einer Nebenfragestellung wurde geprüft, ob das mittels des "Questionnaire on Smoking Urges" (Müller et al. 2001) gemessene subjektive Rauchverlangen während der Nikotinverabreichung bei heterozygoten CYP2A6*2-Merkmalsträgern geringer ausgeprägt ist oder sich langsamer entwickelt als bei Individuen mit Wildtyp.

Heterozygote CYP2A6*2-Merkmalsträger wiesen im Vergleich zu homozygoten Trägern des CYP2A6*1-Allels keinen signifikant langsameren Nikotinmetabolismus auf. Erwartungsgemäß stieg die Nikotinkonzentration in beiden Gruppen nach Nikotingabe signifikant an und fiel zum Ende des Experimentes wieder etwas ab. Individuen mit CYP2A6*1/*2-Genotyp zeigten signifikant längere tmax-Zeiten als die Wildtypträger. Am ehesten ist der nicht signifikant verminderte Nikotinmetabolismus bei hetero-zygoten CYP2A6*2-Allelträgern auf eine Kompensation des defekten Allels durch das Wildtypallel z. B. über Mechanismen der Genexpressionsregulation zu erklären. Die vorliegenden Ergebnisse unterstützen diejenigen der Vorgängerstudie, bei der keine Unterschiede im Rauchverhalten zwischen den beiden Gruppen gefunden worden waren. Möglicherweise wird die Bedeutung des CYP2A6*2-Polymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung überschätzt, da der Einfluss eines einzelnen CYP2A6*2-Allels auf den Nikotinmetabolismus nach der vorliegenden Studie sehr gering zu sein scheint und die Prävalenz der Homozygoten, bei denen eine klinische Relevanz eher denkbar wäre, unter einem Prozent liegt. Mit sieben Probanden je Gruppe war die Fallzahl dieser Studie sehr klein, was in einer geringen statistischen Power und verminderten Aussagekraft resultiert. Studien mit großen Fallzahlen sind notwendig, um die Bedeutung des CYP2A6*2-Allels im Nikotinmetabolismus bei heterozygoten Merkmalsträgern sicher beurteilen zu können.

Über den Verlauf der Studie konnten keine signifikanten Gruppenunterschiede im subjektiven Rauchverlangen nachgewiesen werden. Jedoch reduzierte sich das Craving nach Nikotingabe signifikant und erreichte am Ende der zweistündigen Untersuchung fast wieder Ausgangsniveau. Die fehlenden Gruppenunterschiede im subjektiven Rauchverlangen sind vermutlich auf die vergleichbare Nikotinserumkonzentration beider Gruppen zurückzuführen. Das starke Craving aller Versuchspersonen am Ende des Experiments bei noch hohen Nikotinspiegeln lässt neben dem Verlangen nach Nikotin auf zusätzliche Faktoren bei der Entwicklung des Rauchverlangens wie z. B. das Verlangen nach dem Ritual des Rauchens oder die Erwartung auf die baldige Möglichkeit zu rauchen schließen.

Müller, V., Mucha, R. F., Ackermann, K., Pauli, P. (2001). Die Erfassung des Cravings bei Rauchern mit einer deutschen Version des "Questionnaire on Smoking Urges" (QSU-G). Zeitschrift für Klinische Psychologie. 30(3): 164-171

An extensive literature search has indicated a shortage of studies on nicotine metabolism in individuals with CYP2A6*1/*2-genotype. Of the few studies that do exist, contradictory results have not clarified the association between smoking behaviour and CYP2A6-polymorphisms. The present study sought to address these shortcomings in the literature and tested the hypothesis that smokers with the CYP2A6*2-allele metabolise nicotine into cotinine more slowly than those carrying CYP2A6*1/*1. A secondary hypothesis tested group differences in craving during the nicotine trial. It was hypothesized that individuals carrying CYP2A6*1/*2 show less subjective craving than smokers homozygous for the wild-type allele (CYP2A6*1/*1).

Seven smokers with CYP2A6*1/*1-genotype were matched on age, gender, FTND, cigarette consumption and smoking duration with corresponding participants carrying the CYP2A6*1/*2-genotype. Nicotine metabolism was monitored by testing serum levels of nicotine and cotinine during a 2-hour laboratory administration of a 4mg sublingual nicotine tablet. Craving was measured using the Questionnaire on Smoking Urges (QSU; (Müller et al. 2001)).

Repeated-measures ANOVAs showed significant differences in nicotine and cotinine levels over time but no significant group differences. Pharmacokinetic analysis (AUC, Cmax) involving the concentrations of nicotine and cotinine mainly corroborated the nonsignificant ANOVA findings, although tmax was significantly longer in individuals carrying CYP2A6*1/*2.

ANOVA and ANCOVA analyses indicated no significant differences between the two groups in terms of craving. As was expected, participants reported relatively high levels of craving at baseline which were relieved following nicotine administration. Interestingly, craving increased again to baseline level towards the end of the experiment, in spite of the fact that nicotine concentrations were still clearly higher than at baseline.

There are many potential explanations for the lack of a genotype effect on nicotine metabolism. Methodological shortcomings, such as low power due to a small number of participants and a relatively short period of observation, which prematurely cut off the elimination curve, may have contributed to this finding. Theoretical explanations for the lack of group differences are also plausible. First, a compensation of the defect allele (CYP2A6*2) by the wild type allele (CYP2A6*1) by means of gene expression regulation, e. g. enzyme induction, may have negated the impact of the defect allele on nicotine metabolism. This explanation would corroborate results of a previous genotyping study in which no differences between individuals with CYP2A6*1/*1 and CYP2A6*1/*2 were found for smoking behaviour (Esser 2004). Taken together, these findings may indicate that the clinical importance of the CYP2A6*2-polymorphism in heterozygous Caucasian individuals has been overestimated.

The lack of significant group differences in craving over time may also have been due to the unexpectedly similar patterns of nicotine metabolism. The high level of craving at the end of the trial may indicate that, in addition to nicotine, other psychosocial factors may contribute to the subjective experience of cigarette craving.

Esser, D. (2004). Genetische Bedingungen der Tabakabhängigkeit - der Einfluss eines Polymorphismus im Genort des CYP2A6 auf das Rauchverhalten. Inaugural-Dissertation. Universität Tübingen. Müller, V., R. F. Mucha, K. Ackermann und P. Pauli (2001). Die Erfassung des Cravings bei Rauchern mit einer deutschen Version des "Questionnaire on Smoking Urges" (QSU-G). Zeitschrift für Klinische Psychologie. 30(3): 164-171.