Renale Albuminausscheidung und nichtinvasive Endothelfunktionstestung mit hochauflösendem Ultraschall bei Typ-2-Diabetikern und Nicht-Diabetikern

Abstract

Einleitung: Die aktuelle Arteriosklerosetheorie sieht in Störungen der endothelialen NO-Produktion einen Triggermechanismus morphologischer Veränderungen im Prozess zum stenosierenden Plaque. Entsprechend der vorliegenden Studienlage kommt der Diagnostik einer gestörten endothelialen NO-Bioverfügbarkeit somit eine relevante prognostische Bedeutung in der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen zu. Insbesondere in der Diabetologie hat sich als weiterer kardiovaskulärer Risikoprädiktor die quantitative Bestimmung der renalen Albuminausscheidung etabliert. Unklar ist jedoch, ob im Rahmen einer optimalen Frühdiagnostik kardiovaskulärer Hochrisikogruppen die Bestimmung der renalen Albuminausscheidung ausreicht, oder ob Störungen in der endothelialen NO-Bioverfügbarkeit bzw. pathologisch erhöhte vWF-Werte bereits vor Auftreten einer Mikroalbuminurie nachweisbar sind.

Methode: Zur Klärung dieser Fragestellung wurden 56 Typ-2-Diabetiker und 73 Nicht-Diabetiker auf den Zusammenhang von renaler Albuminausscheidung und gestörter NO-Bioverfügbarkeit untersucht. Ein etabliertes Testverfahren zur Quantifizierung der endothelialen NO-Bioverfügbarkeit stellt die Erfassung der flussmediierten Vasodilatation mittels hochauflösendem Ultraschall dar. Zusätzlich wurde in einer Untergruppe der Typ-2-Diabetiker der von-Willebrand-Faktor (vWF), als weiterer Endothelparameter, gemessen und mit den beiden vorhergehenden Methoden verglichen.

Studienergebnisse: Es zeigte sich, dass bei normaler Albuminausscheidung sowohl in der diabetischen als auch in der nicht-diabetischen Gruppe schon Störungen der Vasotonusregulation vorhanden waren, insbesondere vor dem Hintergrund einer ansonsten ausgeglichen Prävalenz anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren. Kein relevanter Unterschied in der Vasotonusregulation konnte demgegenüber beim Vergleich der normoalbuminurischen mit den mikroalbuminurischen Probanden festgestellt werden. Allerdings zeigten sich hier die klassischen Risikofaktoren von relevantem Einfluss. So wiesen insbesondere in der Gruppe der Nicht-Diabetiker Probanden mit Mikroalbuminurie bereits signifikant höhere Blutdruckwerte und einen höheren Body-Mass-Index auf. Bei der Bestimmung des von-Willebrand-Faktors konnte ein signifikanter Zusammenhang mit dem Grad der renalen Albuminausscheidung aufgezeigt werden, jedoch korrelierte dieser Endothelmarker nicht mit der flussmediierten Vasodilatation.

Diskussionsergebnisse: Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse zeigen, dass eine erhöhte renale Albuminausscheidung als ein Indikator einer Endothelschädigung nicht stellvertretend eine Aussage über die globale Endothelfunktion machen kann, da sich die globale Endothelfunktion aus unterschiedlichen Partialfunktionen und deren Interaktion zusammensetzt. Unsere Ergebnisse beweisen, dass Störungen der endothelialen NO-Produktion bereits vor einer erhöhten Albuminexkretion und erhöhten vWF-Konzentrationen vorliegen können.

Schlussfolgerung: Aus den dargestellten Ergebnissen schließen wir, dass die flussmediierte Vasodilatationsmessung eine sensitive Methode darzustellt um frühe funktionelle Störungen des Endothels in der Pathogenese der Arteriosklerose zu erkennen. Als Konsequenz unserer Ergebnisse sollte im Sinne einer optimalen Frühdiagnostik zur Identifizierung kardiovaskulärer Hochrisikogruppen die Erfassung der endothelialen NO-Bioverfügbarkeit ergänzend und bestmöglich schon vor der renalen Albuminbestimmung durchgeführt werden.

Background: The actual theory of pathogenesis of atherosclerosis has focused on the emerging influence of the nitric-oxide system as a trigger mechanism leading to morphological changes culminating in the stenotic plaque. Therefore diagnostic evaluation of disturbances in NO-bioavailability might be of prognostic relevance regarding primary prevention of cardiovascular disease. On the other hand, especially in individuals with diabetes, microalbuminuria is thought to be associated with an increased risk of cardiovascular events. Thus it is still unclear whether an increase in renal albumin excretion (RAE) can be regarded as an indicator of global endothelial dysfunction, or whether other partial functions like the nitric oxide system or plasma concentrations of endothelial markers as the von-Willebrand-Factor (vWF) might be disturbed earlier.

Probands and Method: We therefore examined the NO-system and renal albumin excretion in 129 subjects (56 with type 2 diabetes and 73 non-diabetics). Nitric oxide production was assessed non-invasively by measuring flow mediated vasodilatation (FMD) of the brachial artery using a 13 MHz-linear array. Additionally plasma concentrations of vWF were measured in a subgroup (n = 26) of the diabetic subjects and compared with the two previous introduced procedures (RAE and FMD).

Results: In normoalbuminuric individuals of both groups (diabetic and non-diabetic) disturbances in flow mediated vasodilatation ( NO-bioavailability) were already present, although both groups were well-balanced regarding other risk factors of the metabolic syndrome (systolic/ diastolic blood pressure, glucose- and lipid metabolism). Whereas comparison of FMD in subjects with microalbuminuria (n=18) versus normoalbuminuric individuals (n=111) showed no significant difference neither for the diabetic group (FMD Mean 4,3 %, SD ± 1,8 versus 4,9 %, SD ± 2,2 ) nor for the non-diabetic group (FMD Mean 6,7 %, SD ± 4,0 versus 6,4 %, SD ± 5,5). However, this analysis underlined the considerable influence of the classical cardiovascular risk factors. Particularly in the non-diabetic group, individuals with microalbuminuria showed higher blood pressure (p=0.05) and a higher body mass index (p < 0.001). Within the diabetic subgroup elevated plasma levels of vWF were closely related to the degree of renal albumin excretion (p < 0.5), but there was no relationship among plasma levels of vWF and flow mediated vasodilatation.

Conclusion: From these results we conclude, that all three procedures (RAE, FMD and vWF) investigate independent disturbances of the vascular wall and therefore the renal albumin excretion rate alone cannot stand in for the global endothelial status. Furthermore these results lead to the hypothesis that disturbances in endothelial NO-production occur early and may already be operative before renal albumin excretion and plasma levels of von-Willebrand-Factor increase. Consequently peripheral endothelial dysfunction should be measured in addition if not previous to renal albumin excretion rate to make an early identification of cardiovascular high-risk subjects possible.