Structural Basis of Adenovirus Attachment to its Receptor CD46

Abstract

Adenoviruses are common pathogens, causing a number of infectious diseases. They have been found in virtually all human organs, producing symptoms that range from the common cold to pneumonia (Hakim and Tleyjeh, 2008). Additionally, they also cause a variety of clinical symptoms, for example epidemic keratoconjunctivitis (EKC), pharyngoconjunctival fever (PCF), infantile gastroenteritis, cystitis and urinary tract infections. Individuals with poorly functioning immune systems are especially prone to severe and life-threatening infections. Among these are persons infected with HIV, or organ transplant patients (Hoffman, 2006). In 1977 Philip Sharp and Richard Roberts discovered the ability of Adenoviruses to split genes (e.g. splicing), and they were in 1993 awarded the Nobel Prize in Physiology and Medicine for their discovery. Today, Adenoviruses are mostly studied for the ability to be used as delivery vehicles in gene therapy. About 25% of all clinical gene therapy trials are performed with Adenovirus-based vectors, making Adenoviruses the largest group (Edelstein et al., 2007). In this thesis we exclusively studied Adenoviruses binding to the cellular receptor CD46, characterizing the interaction at an atomic level. We experimentally connected structure and function, defining the Adenovirus interaction with CD46. The structures presented in this thesis will have implications for future drug design, focusing on reducing complications due to Adenoviruses during organ transplantation. Furthermore, our findings will significantly improve general knowledge of Adenovirus:receptor interactions, which will facilitate the development of more efficient gene delivery vehicles.

Die weit verbreiteten humanpathogenen Adenoviren (im Folgenden Adenoviren genannt) konnten im Menschen in nahezu allen Organen nachgewiesen werden und verursachen eine Reihe von Infektionskrankheiten, wie z.B. Atemwegsinfekte, epidemische Keratoconjunktivitis (EKC), Pharyngokonjunktivalfieber (PCF), infantile Gastroenteritis, Zystitis und Harnwegsinfektionen. Die Schwere der Symptome erstreckt sich bei den Atemwegserkrankungen von einer gewöhnlichen Erkältung bis hin zur schweren Lungenentzündung. Insbesondere Patienten mit geschwächtem Immunsystem, wie Empfänger von Organtransplantaten oder HIV-infizierte Personen, sind anfällig für schwere, mitunter lebensbedrohliche Infektionen.

Philip Sharp und Richard Roberts entdeckten 1977, dass Adenoviren Gene „spalten“ konnten, und wurden 1993 für die Entdeckung des mRNA-Spleißens mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. Aktuell liegt das Hauptaugenmerk der Forschung an Adenoviren auf ihrem möglichen Einsatz als Transportvehikel in der Gentherapie. Auf Adenovirus basierende Vektoren sind die meistgenutzten Vektoren auf diesem Gebiet und werden in etwa 25% der klinischen Tests verwendet.

In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Bindung von B-Typ-Adenoviren an ihren Rezeptor CD46 untersucht und die Interaktion auf atomarer Ebene charakterisiert, wodurch die Beziehung zwischen Proteinstruktur und Funktion bei der Adenovirus-CD46-Bindung aufgestellt werden konnte. Die hier vorgestellten Strukturen sind von Bedeutung für den zukünftigen Entwurf von Wirkstoffen zur Behandlung von Adenovirusinfektionen an immunsupprimierten Patienten und dadurch zur Vermeidung von Komplikationen bei Organtransplantationen. Desweiteren verbessern die hier vorgestellten Ergebnisse das allgemeine Verständnis von Adenovirus-Rezeptor-Interaktionen und fördern so die Entwicklung effizienterer Vektoren für die Gentherapie.