Das Tumormicroenvironment in high-grade serösen Ovarialkarzinomen - Prognostische Relevanz von tumorinfiltrierenden CD20+ B-Zellen und Galektin-1

Abstract

Zielsetzung: Ovarialkarzinome stellen die zweithäufigste gynäkologische Tumorentität mit hoher Letalität dar und können in verschiedene histologische Subtypen eingeteilt werden, von denen high-grade serös der häufigste ist. Trotz des Wissens, dass es sich bei HGSC zum Teil um immunologisch aktive Tumore handelt gibt es bisher kaum Ansätze für spezielle Immuntherapien. Die tendenziell schlechte Prognose von HGSC ist innerhalb der Entität sehr variabel und hängt von verschiedenen Faktoren wie dem molekularen Subtyp und TIL ab, die in der Routinediagnostik nicht bestimmt werden. Routinemäßig zu bestimmende prognostische Biomarker fehlen bisher. TILs, besonders CD8+ Lymphozyten sind in HGSC prognostisch günstig und es gibt Hinweise, dass ihr positiver Einfluss auf das Überleben in Anwesenheit von CD20+ B-Lymphozyten größer ist. Des weiteren haben Genexpressionsanalysen Hinweise geliefert, dass LGALS-1 auf dem HLA-Ligandom von HGSC überexprimiert ist und auf mRNA-Ebene einen negativen prognostischen Einfluss hat. Auf Proteinebene existieren Studien, die einen immunsupressiven Effekt von Galektin-1 mit prognostischer Signifikanz in verschiedenen Tumorentitäten und auch in Ovarialkarzinomen zeigen. Diese Arbeit widmet sich dem Ziel die Rolle von TILs, speziell CD20+ B-Lymphozyten und dem Tumorantigen Galektin-1 in HGSC näher zu beleuchten um so prognostische Faktoren sowie potenzielle Targets für Immuntherapien zu identifizieren. Material und Methode: 345 Fälle high-grade seröser Karzinome mit bis zu 20 Jahren Überlebensdaten wurden mittels Immunhistochemie an Tissue Microarrays untersucht. Eine semiquantitative Auswertung der Färbungen von CD20 und Galektin-1 erfolgte mithilfe eines Intensitätsscores und Prozentscores, die zum Remmele-Score zusammengefasst wurden, um ein möglichst valides Scoring zu ermöglichen. Ergebnisse: Intratumorale CD20+ B-Zellen sind schon ab dem Vorkommen einer CD20+ B-Zelle prognostisch günstig. Auch stromal vorkommende CD20+ B-Lymphozyten sind prognostisch günstig, Maximalwerte von ³20 Lymphozyten charakterisieren hier eine besonders günstig verlaufende Gruppe. Wenn CD20+ B-Zellen gemeinsam mit CD4+ und CD8+ -T-Lymphozyten vorkommen ist ihre prognostische Signifikanz höher als bei alleinigem Vorkommen, besonders gut verlaufende Fälle (sprich mit besserem OS) weisen CD4+, CD8+ und CD20+ TILs gemeinsam auf. Das Kollektiv wies außerdem in 8,1% der ausgewerteten Fälle lymphoide Aggregate auf, die sich abermals als prognostisch günstig erwiesen. Galektin-1 war stromal in 99,7% der Fälle exprimiert, der Großteil der Fälle (57%) wies hohe Werte von größer 9 im Remmel-Score auf. Intraepithelial zeigte sich lediglich bei 8,5% kein Galektin. Geringe intratumorale Werte bis zu einem Remmele-Score von 3 zeigten sich jedoch in 72,8% der Fälle. Die Galektin-1 Auswertungen brachten ambivalente Ergebnisse: Hoch exprimiertes stromales Galektin-1 (Remmele-Score >10,75) zeigt eine ungünstige Prognose und korreliert mit weniger intraepithelialen CD3+ -, CD4+ - und CD8+ -Lymphozyten. Hohes tumorales Galektin-1 (Intensitätsscore ≥1,4) ist hingegen prognostisch günstig und korreliert mit mehr stromalen CD3+ - und CD4+ - Lymphozyten und mehr tumoralen CD4+ -Lymphozyten. Schlussfolgerung: CD20+ B-Lymphozyten spielen neben den T-Lymphozyten eine relevante Rolle in der Prognose von HGSC. Besonders das gemeinsame Vorkommen von verschiedenen T- und B-Lymphozyten ist ein wichtiger Prognosefaktor in HGSC und auch außerhalb der Organisation als lymphoides Aggregat prognostisch günstiger als das Vorkommen einer Lymphozytenpopulation alleine. Bezüglich der Rolle von Galektin-1 in HGSC ist es relevant nach dem Vorkommen intratumoral bzw. intrastromal zu unterscheiden. Stromales Galektin-1 scheint immunsupressive Effekte zu haben, tumorales Galektin-1 eher antigen zu wirken. Es ist weiter zu evaluieren, welche Rolle vor allem stromales Galektin-1 in der Entstehung immunologisch ausgeschlossener Tumore spielt. Die positive Korrelation von intratumoralen Galektin-1 in HGSC mit dem Überleben muss in der Bewertung von Galektin-1 als prognostischer Biomarker und als potenzielles Target unbedingt bedacht und zukünftig re-evaluiert werden muss. Stromales Galektin-1 kann als prognostischer Marker dienen, ein klinisch einfach anwendbarer Cut-Off kann bei einem Intensitätsscore von 3 gesetzt werden, der eine relativ große Gruppe innerhalb der Entität definiert, die ein signifikant schlechteres OS hat.