Inhaltszusammenfassung:
Zielsetzung: Ovarialkarzinome stellen die zweithäufigste gynäkologische
Tumorentität mit hoher Letalität dar und können in verschiedene histologische
Subtypen eingeteilt werden, von denen high-grade serös der häufigste ist. Trotz
des Wissens, dass es sich bei HGSC zum Teil um immunologisch aktive
Tumore handelt gibt es bisher kaum Ansätze für spezielle Immuntherapien. Die
tendenziell schlechte Prognose von HGSC ist innerhalb der Entität sehr variabel
und hängt von verschiedenen Faktoren wie dem molekularen Subtyp und TIL
ab, die in der Routinediagnostik nicht bestimmt werden. Routinemäßig zu
bestimmende prognostische Biomarker fehlen bisher. TILs, besonders CD8+
Lymphozyten sind in HGSC prognostisch günstig und es gibt Hinweise, dass ihr
positiver Einfluss auf das Überleben in Anwesenheit von CD20+ B-Lymphozyten
größer ist. Des weiteren haben Genexpressionsanalysen Hinweise geliefert,
dass LGALS-1 auf dem HLA-Ligandom von HGSC überexprimiert ist und auf
mRNA-Ebene einen negativen prognostischen Einfluss hat. Auf Proteinebene
existieren Studien, die einen immunsupressiven Effekt von Galektin-1 mit
prognostischer Signifikanz in verschiedenen Tumorentitäten und auch in
Ovarialkarzinomen zeigen. Diese Arbeit widmet sich dem Ziel die Rolle von
TILs, speziell CD20+ B-Lymphozyten und dem Tumorantigen Galektin-1 in
HGSC näher zu beleuchten um so prognostische Faktoren sowie potenzielle
Targets für Immuntherapien zu identifizieren.
Material und Methode: 345 Fälle high-grade seröser Karzinome mit bis zu 20
Jahren Überlebensdaten wurden mittels Immunhistochemie an Tissue
Microarrays untersucht. Eine semiquantitative Auswertung der Färbungen von
CD20 und Galektin-1 erfolgte mithilfe eines Intensitätsscores und
Prozentscores, die zum Remmele-Score zusammengefasst wurden, um ein
möglichst valides Scoring zu ermöglichen.
Ergebnisse: Intratumorale CD20+ B-Zellen sind schon ab dem Vorkommen
einer CD20+ B-Zelle prognostisch günstig. Auch stromal vorkommende CD20+
B-Lymphozyten sind prognostisch günstig, Maximalwerte von ³20 Lymphozyten
charakterisieren hier eine besonders günstig verlaufende Gruppe. Wenn CD20+
B-Zellen gemeinsam mit CD4+ und CD8+
-T-Lymphozyten vorkommen ist ihre prognostische Signifikanz höher als bei alleinigem Vorkommen, besonders gut verlaufende Fälle (sprich mit besserem OS) weisen CD4+, CD8+ und CD20+ TILs gemeinsam auf. Das Kollektiv wies außerdem in 8,1% der ausgewerteten
Fälle lymphoide Aggregate auf, die sich abermals als prognostisch günstig
erwiesen. Galektin-1 war stromal in 99,7% der Fälle exprimiert, der Großteil der
Fälle (57%) wies hohe Werte von größer 9 im Remmel-Score auf. Intraepithelial
zeigte sich lediglich bei 8,5% kein Galektin. Geringe intratumorale Werte bis zu
einem Remmele-Score von 3 zeigten sich jedoch in 72,8% der Fälle. Die
Galektin-1 Auswertungen brachten ambivalente Ergebnisse: Hoch exprimiertes
stromales Galektin-1 (Remmele-Score >10,75) zeigt eine ungünstige Prognose
und korreliert mit weniger intraepithelialen CD3+ -, CD4+ - und CD8+ -Lymphozyten. Hohes tumorales Galektin-1 (Intensitätsscore ≥1,4) ist hingegen
prognostisch günstig und korreliert mit mehr stromalen CD3+ - und CD4+ - Lymphozyten und mehr tumoralen CD4+ -Lymphozyten.
Schlussfolgerung: CD20+ B-Lymphozyten spielen neben den T-Lymphozyten
eine relevante Rolle in der Prognose von HGSC. Besonders das gemeinsame
Vorkommen von verschiedenen T- und B-Lymphozyten ist ein wichtiger
Prognosefaktor in HGSC und auch außerhalb der Organisation als lymphoides
Aggregat prognostisch günstiger als das Vorkommen einer
Lymphozytenpopulation alleine. Bezüglich der Rolle von Galektin-1 in HGSC ist
es relevant nach dem Vorkommen intratumoral bzw. intrastromal zu
unterscheiden. Stromales Galektin-1 scheint immunsupressive Effekte zu
haben, tumorales Galektin-1 eher antigen zu wirken. Es ist weiter zu evaluieren,
welche Rolle vor allem stromales Galektin-1 in der Entstehung immunologisch
ausgeschlossener Tumore spielt. Die positive Korrelation von intratumoralen
Galektin-1 in HGSC mit dem Überleben muss in der Bewertung von Galektin-1
als prognostischer Biomarker und als potenzielles Target unbedingt bedacht
und zukünftig re-evaluiert werden muss. Stromales Galektin-1 kann als
prognostischer Marker dienen, ein klinisch einfach anwendbarer Cut-Off kann
bei einem Intensitätsscore von 3 gesetzt werden, der eine relativ große Gruppe
innerhalb der Entität definiert, die ein signifikant schlechteres OS hat.
