Präklinische Evaluierung immuntherapeutischerAnsätze zur Optimierung von Tumorbehandlungen

Abstract

In den letzten Jahrzehnten wurden bedeutende Fortschritte in der Tumortherapie erzielt. Dennoch bleibt die Entwicklung effektiver und zielgerichteter Therapien weiterhin eine Herausforderung. Die Kombination verschiedener Behandlungsmethoden hat sich als effektiv erwiesen, um das Überleben vieler Tumorpatienten zu verbessern. Selektivere Therapien wie Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und Immuntherapien haben dazu beigetragen, die Belastung durch unselektive Chemotherapeutika zu reduzieren. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Einfluss der Kombinationstherapie BCR::ABL1 TKI mit dem CD20-Antikörper Rituximab, die zur Behandlung der B-ALL eingesetzt wird, auf NKZellen untersucht. Dabei wurde der Einfluss der TKIs auf die Aktivierung, Degranulation, Zytokin-Freisetzung sowie das zytotoxische Potential der NK-Zellen analysiert. Asciminib erwies sich als am besten für die Kombination geeignet, da es die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) gegenüber leukämischen Zelllinien nicht beeinträchtigte, während Dasatinib und Ponatinib tiefgreifende hemmende Effekte zeigten. In der zweiten Arbeit wurde die Wirkungsweise der bispezifischen Fusionsproteine NKG2DxCD16 und NKG2DxCD3 zur Behandlung von triple-negativem Brustkrebs (TNBC) untersucht. Die Fusionsproteine zeigten eine signifikante Aktivierung und Degranulation von NK- und T-Zellen sowie eine erhöhte Freisetzung von Zytokinen und Effektorproteinen. Das NKG2DxCD3-Konstrukt zeigte eine stärkere und länger anhaltende Tumorkontrolle im Vergleich zu NKG2DxCD16. Die Studie zeigte auch, dass PBMCs von Patientinnen während einer aktiven Chemotherapie mit den Fusionsproteinen Tumorzellen effektiv eliminieren können. Die dritte Arbeit charakterisierte den bispezifischen B7-H3xCD3-Antikörper CC-3 für die Behandlung von Knochen- und Weichteilsarkomen. Die Behandlung mit CC-3 induzierte eine zielzellrestringierte Aktivierung von T-Zellen, eine signifikante Freisetzung von Zytokinen und Effektorproteinen sowie eine starke Tumorlyse. Zudem konnte eine signifikante Proliferation und Differenzierung von T-Zellen zu Gedächtniszellen beobachtet werden. CC-3 zeigte eine ausgeprägte Tumoreradikation und wird derzeit in einer eigenen klinischen Studie zur Behandlung von Sarkomen evaluiert. Zusammenfassend handelt es sich bei allen drei Therapieansätzen um neue immuntherapeutische Behandlungskonzepte, die einerseits noch Raum für zukünftige Optimierungen lassen, andererseits aber bereits jetzt das Potenzial haben, die Therapie verschiedener Tumorarten zu verbessern.