Inhaltszusammenfassung:
In den letzten Jahrzehnten wurden bedeutende Fortschritte in der Tumortherapie erzielt.
Dennoch bleibt die Entwicklung effektiver und zielgerichteter Therapien weiterhin eine
Herausforderung. Die Kombination verschiedener Behandlungsmethoden hat sich als
effektiv erwiesen, um das Überleben vieler Tumorpatienten zu verbessern. Selektivere
Therapien wie Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und Immuntherapien haben dazu
beigetragen, die Belastung durch unselektive Chemotherapeutika zu reduzieren.
Im ersten Teil der Arbeit wurde der Einfluss der Kombinationstherapie BCR::ABL1 TKI mit
dem CD20-Antikörper Rituximab, die zur Behandlung der B-ALL eingesetzt wird, auf NKZellen untersucht. Dabei wurde der Einfluss der TKIs auf die Aktivierung, Degranulation,
Zytokin-Freisetzung sowie das zytotoxische Potential der NK-Zellen analysiert. Asciminib
erwies sich als am besten für die Kombination geeignet, da es die antikörperabhängige
zelluläre Zytotoxizität (ADCC) gegenüber leukämischen Zelllinien nicht beeinträchtigte,
während Dasatinib und Ponatinib tiefgreifende hemmende Effekte zeigten.
In der zweiten Arbeit wurde die Wirkungsweise der bispezifischen Fusionsproteine
NKG2DxCD16 und NKG2DxCD3 zur Behandlung von triple-negativem Brustkrebs (TNBC)
untersucht. Die Fusionsproteine zeigten eine signifikante Aktivierung und Degranulation
von NK- und T-Zellen sowie eine erhöhte Freisetzung von Zytokinen und Effektorproteinen.
Das NKG2DxCD3-Konstrukt zeigte eine stärkere und länger anhaltende Tumorkontrolle im
Vergleich zu NKG2DxCD16. Die Studie zeigte auch, dass PBMCs von Patientinnen
während einer aktiven Chemotherapie mit den Fusionsproteinen Tumorzellen effektiv
eliminieren können.
Die dritte Arbeit charakterisierte den bispezifischen B7-H3xCD3-Antikörper CC-3 für die
Behandlung von Knochen- und Weichteilsarkomen. Die Behandlung mit CC-3 induzierte
eine zielzellrestringierte Aktivierung von T-Zellen, eine signifikante Freisetzung von
Zytokinen und Effektorproteinen sowie eine starke Tumorlyse. Zudem konnte eine
signifikante Proliferation und Differenzierung von T-Zellen zu Gedächtniszellen beobachtet
werden. CC-3 zeigte eine ausgeprägte Tumoreradikation und wird derzeit in einer eigenen
klinischen Studie zur Behandlung von Sarkomen evaluiert.
Zusammenfassend handelt es sich bei allen drei Therapieansätzen um neue
immuntherapeutische Behandlungskonzepte, die einerseits noch Raum für zukünftige
Optimierungen lassen, andererseits aber bereits jetzt das Potenzial haben, die Therapie
verschiedener Tumorarten zu verbessern.
bispecific fusion protein