Dynamics of CD8+, CD4+ T cells, and Myeloid-Derived Suppressor Cells in Late-Stage Melanoma Patients

Abstract

Die Dissertation ist gesperrt bis zum 03. Juli 2026 !

Das Melanom ist die tödlichste Form von Hautkrebs, Inzidenz steigend. Melanome weisen eine hohe Mutationslast auf, weshalb sich die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) besonders gut als Therapie eignet. Obwohl die Zulassung von ICB vielen Patienten und Patientinnen geholfen, ihr Leben verlängert hat sterben noch immer etwa 50 % der Patienten und Patientinnen an Krebs und dessen folgen. ICB umfasst unter anderem, monoklonalen antagonistischen Antikörpern gegen die Immun- Checkpoints PD-1 und CTLA-4. Diese Antikörper zielen mutmaßlich darauf ab, in erschöpften T-Zellen die Inhibierung der T-Zell-Antwort nach der Antigenerkennung zu verhindern. In dieser Doktorarbeit werden mehrere Aspekte in drei Studien behandelt. Die ersten beiden Studien befassen sich mit den Dynamiken und der Spezifität von Melanomassoziierten peripheren CD8+ T-Zellen sowie mit den Dynamiken und Funktionalitäten von Melanom-assoziierten Antigen-reaktiven peripheren CD4+ T-Zellen bei Melanom Patienten unter Immun-Checkpoint-Blockade. Es konnte gezeigt werden, dass das Verschwinden von 3 Melanom-assoziierten antigenspezifischen CD8+ T-Zell Populationen unter PD-1-Inhibierung frühzeitig mit einem kurzen Gesamtüberleben korreliert. Im Gegensatz dazu korrelierte das Verschwinden von bestimmten multifunktionalen CD4+ T-Zellen mit einem längeren Überleben, verglichen mit Patienten und Patientinnen, die eine Zunahme oder ein stabiles Vorhandensein dieser Populationen zeigten. Die Ergebnisse dieser beiden Studien liefern ergänzende Erkenntnisse über die Krebsabwehr unter ICB. Dies führt zu der Annahme, dass nicht alle vorhandenen Melanom-assoziierten T-Zellen funktionell aktiv sind und dass verschiedene T-Zell-Populationen in einem komplexen Netzwerk zusammenarbeiten könnten. Der dritte Teil dieser Doktorarbeit untersuchte M-MDSC-Frequenzen in Melanom- Patienten unter ICB da sie bekanntermaßen die T-Zell-Antwort hemmen und dadurch das Tumorwachstum fördern. Nach bestem Wissen wird zum ersten Mal berichtet, dass eine abnehmende M-MDSC-Frequenz unter Therapie mit einem längeren Überleben korreliert, im Vergleich zu Patienten und Patientinnen mit einer gleichbleibenden oder zunehmenden Frequenz. M-MDSC werden als potenzieller Biomarker diskutiert. Unsere Forschung zeigt, dass einige Patienten von der ICB profitieren, obwohl sie zuvor als schlechte Überlebende eingestuft wurden. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten dazu beitragen, neue therapeutische Ziele zu finden, z. B. neue Impfstrategien mit Melanom-assoziierten Antigenen oder gezielte MMDSC- Therapien.

Melanoma is the most fatal form of skin cancer with a continuously rising incidence. Melanomas have a high mutational load and therefore immune checkpoint blockade (ICB) is particularly suitable as a therapy. Although the approval of ICB has helped many patients and prolonged their lives approximately 50% still die of their cancer. ICB comprises monoclonal antagonistic antibodies against the immune checkpoint PD-1 and CTLA-4. The potential binding of these antibodies to exhausted T cells aims to prevent inhibition of the T cell response after antigen recognition. This thesis addresses multiple aspects in three studies. The first two studies cover the dynamics and specificities of melanoma-associated peripheral CD8+ T cells and the dynamics and functionality of melanoma-associated antigen-reactive peripheral CD4+ T cells in melanoma patients under therapy. It was shown that the disappearance of 3 melanoma-associated epitope-specific CD8+ T cell populations early under PD-1 inhibition correlated with short overall survival. In contrast, the disappearance of multifunctional CD4+ T cells correlated with longer survival, compared with patients who showed an increase or stable detection of these populations. The results of these two studies deliver complementary insights into cancer rejection under ICB. This leads to the assumption that not all melanoma-associated T cells that are present are functionally active and that different T cell populations might work together in a complex network. The third study of this thesis investigated M-MDSC frequencies in melanoma patients under ICB, as they are known to inhibit T cell response and thereby promote tumor growth. To thee best of our knowledge for the first time we reported, that a decreasing M-MDSC frequency under therapy correlated with longer survival compared to an increasing or stable frequency. M-MDSCs are discussed as a potential biomarker. Our research shows, that some patients still benefit from ICB, even though they were previously classified as poor survivors. The results of this thesis could aid in finding new therapeutic targets, for example in new vaccination strategies or M-MDSC targeted therapies.