The role of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) and CEBPβ-regulated miRNAs in ALK+ Anaplastic Large Cell Lymphoma

Abstract

ALK+ und ALK- anaplastische großzellige Lymphome (ALCL) weisen unterschiedliche miRNA-Signaturen auf, einschließlich einer niedrigen Expression von miR-146a, miR-181a und miR-26a bei ALK+ALCL. In dieser Studie wurden die nachgeschalteten Zielgene dieser Tumorsuppressor-miRNAs in ALK+ ALCL durch Transkriptomanalyse untersucht, und CD147, GLUT3 und CD93 wurden als ihre potenziellen Ziele identifiziert. Ihre unterschiedliche Expression bei ALK+ ALCL im Vergleich zu ALK- ALCL und normalen T-Zellen deutet darauf hin, dass diese Gene eine Rolle bei der Pathogenese dieses Lymphoms spielen, insbesondere bei der Regulierung des Stoffwechsels und der Angiogenese. In dieser Arbeit haben wir die Zielgen-Achse ALK-miR-146a-CD147 genauer untersucht und CD147 als direktes Ziel der miR-146 bestätigt. Weitere Studien in vitro und in vivo in einem Xenograft-Mausmodell bestätigten, dass CD147 zum Überleben und zur Proliferation von ALK+ ALCL beiträgt. Knockdown (KD) und Knockout (KO) von CD147 führten zu einer metabolischen Umprogrammierung, einem verringerten Glukoseverbrauch, einer Verlangsamung des Tumorwachstums und mitochondrialen Schäden. Metabolomics in Zelllinien und Tumoren, denen CD147 fehlte, unterstützten diese Ergebnisse, indem sie eine Stoffwechselverschiebung durch verringerte aerobe Glykolyse und erhöhte Basalatmung aufzeigten, letztere als Kopplungsmechanismus aufgrund mitochondrialer Schäden. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass ALK-regulierte Tumorsuppressoren miRNAs eine wichtige Rolle bei der ALCL-Onkogenese spielen. Insbesondere miR-146a erweist sich als entscheidend für die Regulierung von CD147, einem Onkogen, das einen veränderten Stoffwechsel fördert, um den Energiebedarf der ALCL-Zellen für das Tumorwachstum zu decken. Darüber hinaus birgt der ALK-miR-146a-CD147-Signalweg ein großes Potenzial als neuartiges Therapieziel bei diesem Lymphom und muss weiter untersucht werden.

The miRNA signature including miR-146a, miR-181a, and miR-26a is differentially expressed in ALK+ and ALK-anaplastic large cell lymphoma (ALCL). In this study, the downstream target genes of these tumor suppressor miRNAs in ALK+ ALCL were investigated by transcriptome analysis, and CD147, GLUT3, and CD93 were identified as their potential targets. Based on their differential expression in ALK+ ALCL compared with ALK- ALCL and normal T cells, these genes revealed to have a role in the pathogenesis of this lymphoma, by regulating metabolism and angiogenesis. In this thesis, we investigated the ALK-miR-146a-CD147 target gene axis in more detail, confirming CD147 as a direct target of miR-146. Further studies in vitro and in vivo in a xenograft mouse model confirmed that CD147 contributes to ALK+ ALCL survival and proliferation. Knockdown (KD) and knockout (KO) of CD147 resulted in metabolic reprogramming, decreased glucose consumption, retardation of tumor growth, and mitochondrial damage. Metabolomics in CD147-silenced cell lines and tumors revealed a metabolic shift by reducing aerobic glycolysis and increasing basal respiration, the latter as a coupling mechanism due to mitochondrial damage. In summary, our results suggest that ALK-regulated tumor suppressors miRNAs play an important role in ALCL oncogenesis. In particular, miR-146a appears to be essential for the regulation of CD147, an oncogene that promotes altered metabolism to meet the energy requirements of ALCL cells for tumor growth. Moreover, the ALK-miR-146a-CD147 pathway holds great potential as a novel target therapy in this lymphoma and requires further investigation.