Kann Serum-IGF-1 vor hämatopoetischer Stammzelltransplantation das Überleben von krebskranken Kindern vorhersagen?

Abstract

Diese Arbeit untersuchte die Bedeutung von Serum-IGF-1 für das Outcome nach HSZT bei onkologischer Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Ziel war es, eine mögliche Relevanz der Höhe des IGF-1-Serumspiegels für das Überleben und das Auftreten von Transplant-Komplikationen aufzuzeigen und die Aussagekraft des Wachstumsfaktors als prognostischen Marker zu prüfen. Die Fragestellung basiert auf der Erfahrung, dass ein beeinträchtigter körperlicher Zustand sowohl den Therapieerfolg nach HSZT negativ beeinflussen als auch mit niedrigeren IGF-1-Serumspiegeln einhergehen kann. Die hierzu durchgeführte retrospektive Studie bezog alle pädiatrischen Patienten im Alter von null bis einschließlich 18 Jahre, die zwischen 1987 und 2014 in der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen aufgrund von onkologischer Erkrankung eine oder mehrere HSZT erhielten, ein. Erhoben wurden patientenspezifische Daten, Parameter der HSZT inklusive Transplant-Komplikationen sowie Serum-IGF-1 und IGFBP-3 mit zugehörigem SDS vor HSZT und im Verlauf. Möglichst aktuelle Informationen zum Zustand der Patienten wurden aus der Dokumentation von Konsultationen der Patienten im Rahmen der Nachsorge oder anderer Vorstellungen am Universitätsklinikum Tübingen sowie Meldungen an das Kinderkrebsregister Mainz gewonnen. Zur Auswertung der Daten wurde das Studienkollektiv in Abhängigkeit des Risikos der Grunderkrankung den vier Risikogruppen A-D zugeordnet und es erfolgte eine Unterteilung bezüglich der Höhe des IGF-1- und IGFBP-3-Serumspiegels vor HSZT in Quartile beziehungsweise Dezile.

Die Auswertung der Daten zum aktuellen Zustand der Patienten ergab eine erfreuliche Vollständigkeit mit 96, 94 und 83 % drei, fünf und zehn Jahre nach HSZT. Bei insgesamt 587 eingeschlossenen Studienteilnehmern lag zu 89 kein IGF-1 vor HSZT vor. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung waren 54,5 % (n = 320) der Patienten als verstorben dokumentiert. Die Ein-, Zwei- und Fünf-Jahres-Überlebensrate betrug 63, 53 und 47 %. Im Mittel lag der SDS von IGF-1 vor HSZT bei -1,67 sowie ein und zwei Jahre nach HSZT bei -1,52 und -1,39. Der Mittelwert des SDS von IGFBP-3 vor HSZT war -1,22. Diese Ergebnisse bekräftigten die Vermutung pathologisch niedriger IGF-1- und IGFBP-3-Serumspiegel bei den in die Studie eingeschlossenen Kindern und Jugendlichen und die auch heute noch hohe Mortalität, für welche maßgeblich die ersten fünf Jahre nach HSZT von Bedeutung sind. Für die Risikogruppen A-D waren die Überlebenszeitkurven signifikant unterschiedlich (p < 0,001) und der Anteil als verstorben erfasster Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung nahm in etwa die erwarteten Werte an (47: 51: 68: 92 %). Die IGF-1 Quartile 1-4 unterschieden sich signifikant bezüglich der TRM (p = 0,027) sowie der Häufigkeit des Auftretens der Transplant-Komplikationen VOD (12: 12: 1: 3 %; p < 0,001) und TMA (5: 2: 0: 0 %; p = 0,004). Die IGF-1 Dezile 1 wies, verglichen mit den Dezilen 2-10, eine signifikant abweichende Überlebenszeitkurve (p = 0,042) mit einem höheren Anteil zum Zeitpunkt der Datenerhebung verstorbener Patienten (65: 51 %) und erheblich kürzerer medianer Überlebenszeit (12: 68 Monate) auf. Auch zwischen den IGFBP-3 Quartilen 1-4 war die TRM signifikant verschieden, zeigte allerdings einen nicht linearen Zusammenhang mit der Höhe des Serum-IGFBP-3 (p = 0,017).

IGF-1 konnte im Kollektiv dieser Studie folglich als prognostischer Faktor für die TRM sowie die Transplant-Komplikationen VOD und TMA und bei besonders niedrigen Spiegeln auch für das Gesamtüberleben konstatiert werden. Sollten diese Beobachtungen in größeren Studien reproduzierbar sein und Kausalitäten belegt werden können, ließen sich diagnostische und therapeutische Konsequenzen ableiten. Der Serumspiegel von IGF-1 vor HSZT könnte in die Abschätzung des Transplant-assoziierten Risikos und die Entscheidung für oder gegen bestimmte prophylaktische oder therapeutische Maßnahmen einfließen. Unter Beachtung von Bedenken zur Sicherheit, insbesondere bezüglich maligner Veränderungen, könnte zudem bisher hauptsächlich bei bestimmten Wachstumsstörungen angewandter rhIGF-1 auch eine Bedeutung im Kontext der HSZT erlangen. Zusammenfassend erlaubt diese Arbeit erste Erkenntnisse zu einer möglichen Korrelation zwischen IGF-1 und dem Outcome nach HSZT. Sie kann die Basis für weitere Forschung auf diesem Gebiet darstellen.