Analyse von ZNS-Tumoren bezüglich ihres FGFR1 Mutationsstatus

Abstract

Lowgrade-Gliome (LGG) und gemischte glioneuronale Tumore (MNGT) stellen eine heterogene Gruppe primärer Hirntumore dar und zeigen häufig Veränderungen im MAPK Signalweg. Nicht immer gelingt eine sichere Differenzierung allein durch die Histologie. Daher lag der Fokus dieser Arbeit auf der Untersuchung eines möglichen molekularen Diskriminators, in diesem Fall den zwei FGFR1-Hotspot-Mutationen c.546 (N546K) und c.656 (K656E). Über Mutationen der Tyrosinasekinase-Domäne des onkogenen Fibroblasten- Wachstumsfaktor-Rezeptors 1 (FGFR1) wurde in Gehirntumoren verschiedener histologischer Muster berichtet. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit versucht, die Häufigkeit der FGFR1-Hotspot-Mutationen N546 und K656 in einer Gruppe LGG/MNGT ohne bekannte Treibermutation zu bestimmen. Dazu wurde die FGFR1-Immunhistochemie als potenzielles Instrument zum Nachweis dieser Veränderungen sowie die anschließende Pyrosequenzierung genutzt. Insgesamt wurden 476 LGG/MNGT-Tumoren auf die molekularen Veränderungen in BRAFV600E, IDH1/2, TERT-Promotor, NF1, H3F3A sowie auf eine KIAA-1549-BRAF Fusion untersucht. Die verbleibenden Fälle ohne bekannte Treibermutation wurden sodann auf ihre FGFR1-Immunoreaktivität und die FGFR1-Mutationshäufigkeit mittels Pyrosequenzierung untersucht. Hier wurden unter den 108 verbleibenden Fällen neun FGFR1 p.N546K- und 4 FGFR1 p.K656E Mutationen identifiziert. Fünf Tumore wurden als dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor (DNT), vier als pilozytisches Astrozytom (PA) und drei als rosettenbildender glioneuronaler Tumor (RGNT) klassifiziert. FGFR1-Mutationen waren mit einer Oligodendroglia-ähnlichen Histologie assoziiert, aber weder mit Alter noch Tumorlokalisation. Eine immunhistochemische Expression von FGFR1 wurde in 92/106 Fällen beobachtet. Der FGFR1-Immune Reactivity Score war insgesamt bei PA und DNT höher als bei diffusen Astrozytomen, aber es wurde keine Korrelation zwischen der FGFR1-Mutation in Tumoren und dem FGFR1-Expressionsniveau beobachtet. Als Resultat dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass FGFR1- Hotspot-Mutationen die fünfthäufigste Veränderung bei LGG/MNGT ausmachen. Übertragen auf die Praxis kann die Durchführung einer FGFR1-Sequenzanalyse bei treiberunbekannten niedriggradigen Hirntumoren (LGG/MNGT) in bis zu 12 % der Fälle eine Veränderung in FGFR1 N546/K656 aufdecken. Für die nahe Zukunft könnte hieraus neben einer akkurateren Diagnosestellung ein Fundament für eine Therapie basierend auf den molekulargenetischen Eigenschaften des Tumors abgeleitet werden.