Einfluss thrombozytärer Proteine auf eine akute Lungenschädigung in zwei murinen in-vivo Modellen

Abstract

Das ARDS ist ein häufiges Krankheitsbild mit hoher Letalität, zu dem bisher keine kausale Therapiemöglichkeit existiert. Der Einfluss von Thrombozyten ist sehr wichtig für die Immunantwort, die PMN-Auswanderung und die inflammatorische Schädigung. Komplexe aus Thrombozyten und PMNs (PNCs) werden über multiple Bindungen aufgebaut als Reaktion auf eine Inflammation und vermitteln anschließend die inflammatorische Schädigung. Mit dem Lipopolysaccharid-Inhalationsmodell sowie dem ventilator-induced lung injury-Modell und dem Einsatz genmodifizierter Mäuse wurde die Rolle der jeweiligen Rezeptoren und der Thrombozyten entsprechend der Genese eines akuten Lungenschadens untersucht. Je nach Mauslinie wurden unterschiedliche Proteine funktionell ausgeschaltet. Es wurden jeweils Zellzahl, Zytokine (IL-6, IL-1β, TNF-α), Protein- und Myeloperoxidase-Gehalt bestimmt sowie immunhistochemische Färbungen der Lungen zum Nachweis von Plättchen Neutrophilen-Komplexen durchgeführt. In beiden Modellen zeigten sich bei den gendefizienten Tieren überwiegend verminderte Zellzahlen in der BAL sowie verminderte PNC-Anzahlen im Lungengewebe. Dies ist nach aktuellem Wissensstand mit einem verbesserten klinischen Zustand assoziiert, die untersuchten Proteine stellen sich schlussfolgernd als vermutlich schädigend dar. In Bezug auf die Zytokine zeigte sich die Konzentration des IL-1β bei vielen der gendefizienten Linien nach Schädigung signifikant erhöht, für IL-6 sowie TNF-α konnten je nach Linie signifikant erhöhte, aber teilweise auch signifikant verminderte Konzentrationen gemessen werden. Die geprüften Proteine haben demzufolge einen großen Einfluss auf Zytokinproduktion und -freisetzung. Die bisherig publizierten Studien zeichnen ein sehr inkonsistentes Bild der Rolle von Thrombozyten in der Immunantwort. Aus diesem Grund sind unsere Ergebnisse mit einigen Studien kongruent, zu anderen jedoch konträr. Nach den Ergebnissen dieser Arbeit spielen Thrombozyten zusammenfassend bei der Ausbildung einer Lungenschädigung eine zentrale Rolle. Die Blockade spezieller thrombozytärer Proteine könnte eine vielversprechende Therapieoption darstellen und die Lungenschädigung vermindern. Für weitere Studien empfiehlt sich eine Kombination beider Modelle, um die multifaktorielle Genese des ARDS besser abzubilden. Die Ergebnisse dieser Studie bilden die Grundlage für weitere Untersuchungen mit dem Einsatz von Antikörpern, um die Erforschung einer gezielten ARDS-Therapie weiter voranzutreiben.