Bedeutung der Insulinrezeptor-ß-subunit für die Tumorbiologie des muskelinfiltrierenden Harnblasenkarzinoms vor dem Hintergrund Diabetes-assoziierter Stoffwechselalterationen

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Analyse von Harnblasentumorpatienten mit und ohne Diabetes mellitus Erkrankung. Die Analyse erfolgte im ersten Teil anhand klinischer Parameter. Im zweiten Teil wurden die insulinspezifischen Proteine Insulinrezeptor-beta und Proteinkinase B (AKT) in Zusammenhang mit der Erkrankung untersucht. Anhand eines Tissue Microarrays wurden Gewebeproben von 112 Patientinnen und Patienten, die aufgrund eines Harnblasenkarzinoms zystektomiert wurden, untersucht. Immunhistochemisch wurden Insulinrezeptor-beta und AKT dargestellt und semiquantitativ ausgewertet. Die Ergebnisse wurden mit klinisch-pathologischen Daten und dem Diabetes-Status korreliert sowie mit dem individuellen Krankheitsverlauf (Wahrscheinlichkeit des tumorspezifischen Krankheitsversterben = CCS, Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit = OS) uni- und multivariat verglichen. Das hier untersuchte Kollektiv an Harnblasenkarzinompatienten zeigte einen prozentual höheren Anteil an Diabetikern als in der deutschen Gesamtbevölkerung. Weiter zeigten sich statistisch signifikant mehr Lymphknotenmetastasen bei nicht-Diabetikern. Insulinrezeptor-beta als Beispiel eines Proteinparameters des Insulinsignalweges wurde in signifikant niedrigerer Expressionshöhe im Tumorgewebe im Gegensatz zum Normalgewebe nachgewiesen. Für die Gruppe der nicht-Diabetiker wurde das Ergebnis bestätigt. Bei Diabetes-Patienten konnte kein signifikanter Unterschied in der Insulinrezeptor- beta Expression festgestellt werden; eine Veränderung im Insulinsignalweg im Sinne einer Insulinresistenz könnte hierbei eine Rolle spielen. Die Korrelation der klinisch- pathologischen Daten mit der Expressionshöhe im Gesamtkollektiv und nach Unterteilung nach dem Diabetes-Status ergab keine Auffälligkeiten. Im Vergleich hoher versus niedriger Insulinrezeptor-beta Expression im Tumorgewebe zeigten sich keine Unterschiede für die Parameter Gesamtüberleben, krankheitsspezifisches Versterben und Rezidivfreiheit. In unserer Studie zeigt sich eine signifikant niedrigere AKT-Expression im Tumorgewebe im Vergleich zu Normalgewebe. Bei Unterteilung nach dem Diabetes-Status 90 zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen der AKT-Expression im Tumorgewebe im Vergleich zum Normalgewebe. Bei der Analyse der klinisch-pathologischen Daten in Bezug zu der AKT-Expression im Gesamtkollektiv und nach Unterteilung nach dem Diabetes-Status konnten keine signifikanten Zusammenhänge gezeigt werden. Bei der Untersuchung der Krankheitsverläufe zeigten niedrigere AKT-Expressionen im Tumorgewebe ein signifikant erniedrigtes Gesamtüberleben und höheres krankheitsspezifisches Versterben im Vergleich zu hohen AKT-Expressionen. In der vorliegenden Studie gingen höhere Insulinrezeptor- Expressionen mit höheren AKT-Expressionen im Tumorgewebe einher; bei Unterteilung des Kollektivs in Diabetiker und nicht-Diabetiker zeigt sich die oben genannte Korrelation lediglich bei nicht- Diabetikern statistisch signifikant. Um aus diesen Erkenntnissen Vorteile für die Behandlung von Erkrankten (Progression, Prognose, Behandlung, etc.) zu entwickeln, sollten diese Daten in einem multizentrischen, prospektiven und Tumorstadien-übergreifenden Ansatz an einem großen Patientenkollektiv validiert werden. Ein weiterer Versuchsansatz wäre die Untersuchung der Expressionen von aktiviertem AKT. Hierbei wäre die Frage, ob sich die aktivierte Form pAKT von der Expressionshöhe des nicht aktivierten AKT unterscheidet.