Inhaltszusammenfassung:
Patienten, bei denen ein Rhabdomyosarkom (RMS) festgestellt wird, sind mit einer schlechten Prognose konfrontiert. Standardtherapien (Radiochemotherapie und chirurgische Tumorresektion) können keine langfristige Tumorkontrolle induzieren. Das 5-Jahresüberleben liegt unter 25%. Vielversprechend sind multimodale immunstimulierende Behandlungskonzepte die eine langlebige adaptive Anti-Tumor-Immunität etablieren kann. Tumorkontrolle durch ein IL-12 TH1-polarisiertes Immunkompartiment wurde als Monotherapie bereits beim RMS gezeigt. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht ob die Kombination aus IL-12 und lokaler Bestrahlung als Kombinationstherapie des disseminierten RMS wirksam ist. IL-12 wurde um die Halbwertszeit zu erhöhen und die Toxizität zu eliminieren als Fusionsprotein gegeben, das aus einem Antikörper besteht, der Histon erkennt und an die funktionellen Domänen des IL-12 fusioniert wurde. So bindet dieses Konstrukt über den Antikörper an die nekrotischen Areale des Tumors, wo nukleäre DNA freigesetzt wird. In NSG Mäuse, die über CD34+ Stammzellen ein humanes Immunsystem erhalten hatten, wurden ipsilateral und contralateral humane RMS Zellen (A204) appliziert. Nach in vivo Behandlung mit lokaler Bestrahlung (unilateral) und/oder systemischer Gabe von tumorgerichtetem IL-12 wurden die Tumore präpariert und das intratumoral induzierte Immunkompartment molekular untersucht. Die Analysedaten zeigen zweifelsfrei, dass 1. nur die Kombination aus systemischer NHS-IL12-Gabe und lokaler Radiotherapie eines intratumoralen Immunkompartiments mit massiver αβ T-Zellinfiltration und breitem TCR-Repertoire induzieren kann, das systemische Klone aufweist sowie eine starke Infiltration durch NK-Zellen und γδ T-Zellen aufzeigt. 2. die kontralateral nichtbestrahlten Tumore, interessanterweise sogar etwas mehr als die bestrahlten Tumore, Infiltration von Immunzellen des T-Zellkompartiments und NK Zellen zeigten. 3. Tumorkontrolle durch Induktion von terminalem Wachstumsarrest (Seneszenz) und Enddifferenzierung der malignen Rhabdomyozyten in quergestreifte Muskelzellen nur durch die neue immuntherapeutische Kombinationstherapie von NHS-IL12 und lokaler Radiotherapie erzielt wurde, nicht aber durch eine der beiden Therapieverfahren als Monotherapie. 4. Wir konnten schließlich zeigen, dass Tumorregression und ein verbessertes Gesamtüberleben mit vermehrter T-Zell-Infiltration sowie myogener Enddifferenzierung korrelieren. Damit qualifiziert sich die Kombination aus lokaler Radiotherapie mit systemischer NHS-IL12-Gabe als ein herausragend effizienter Therapieansatz, der über ein TH1 polarisiertes Immunsystem vollständige Tumorkontrolle erzielt.
Differentiation