Electrophysiological activity of basal ganglia under deep brain stimulation in the rat model

Abstract

Die Tiefe Hirnstimulation (DBS) des Nucleus subthalamicus (STN) wird seit den 1990er Jahren zur Therapie sämtlicher Leitsymptome des Parkinson Syndroms erfolgreich eingesetzt. Der Wirkmechanismus der Hochfrequenzstimulation (HFS) des STN ist allerdings weiterhin unzureichend verstanden. Umfangreiche elektrophysiologische in vitro und in vivo Studien konnten keine einheitliche Erklärung der DBS-Phänomene liefern. Die experimentelle Datenlage zum Einfluss der HFS des STN auf die neuronale Aktivität der Basalganglien ist oft widersprüchlich.

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Auswirkungen der STN- HFS auf die elektrophysiologische Aktivität des externen Globus pallidus (GPe), der Substantia nigra pars reticulata (SNr) und des Nucleus pedunculopontinus (PPN).

Hierfür wurden in intakten, Urethan-narkotisierten Ratten extrazelluläre Einzelzellableitungen der drei genannten Basalganglien-Kerne vor und nach der HFS des STN durchgeführt. Im Gegensatz zu früheren Studien, die nur einzelne Basalganglien untersuchten, stellt die hier zur Anwendung kommende gleichzeitige Ableitung mehrerer Kerngebiete eine Weiterentwicklung zur Beurteilung der Modulation der neuronalen Aktivität dar.

Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die STN-HFS die Aktivität sämtlicher untersuchten Basalganglien-Kerne moduliert. Die STN-Stimulation hemmt die Aktivität des GPe, am ehesten durch stimulationsinduzierte Hemmung der exzitatorischen glutamatergen STN-Efferenzen. Die Mehrheit der SNr- Neurone wurde durch die STN-Stimulation gehemmt, was auf einen ähnlichen monosynaptischen Modulationsmechanismus hindeutet. Eine Minderheit der SNr-Neurone zeigte jedoch nach der STN-Stimulation eine erhöhte Aktivität. Dieser Effekt ist vermutlich polysynaptisch unter Beteiligung der inhibitorischen pallidonigralen Projektion. PPN-Neurone reagierten auf die STN-Stimulation teils mit verringerter, teils mit erhöhter Aktivität, in ähnlichem Anteil. Die Hemmung des PPN wird vermutlich durch eine stimulationsinduzierte Inhibition der exzitatorischen Afferenzen vom STN hervorgerufen, wohingegen die Aktivierung des PPN durch eine Enthemmung über GABAerge Afferenzen von der SNr zu erklären ist.

Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass die STN-HFS die Aktivität des gesamten Basalganglien-Netzwerks moduliert. Dieses deutet darauf hin, dass die klinische Wirkung der STN-DBS in der Behandlung des Parkinson Syndroms ein komplexes Phänomen darstellt, das über die Wiederherstellung des pathologisch hyperaktiven Basalganglien-Ausgangs hinausgeht.

Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) alleviates all cardinal symptoms in Parkinson’s disease patients. However, the underlying mechanism of high-frequency stimulation (HFS) of the STN is poorly understood. Extensive electrophysiological in vitro and in vivo research has failed to deliver a uniform explanation of the DBS phenomena. The data concerning the influence of STN stimulation on the neuronal activity of the basal ganglia are often contradictory.

The current study was performed in intact, urethane-anesthetized rats. It explores the effects of high-frequency STN stimulation on the electrophysiological activity of the external globus pallidus (GPe), the substantia nigra pars reticulata (SNr), and the pedunculopontine nucleus (PPN). To assess the modulation of neuronal activity by stimulation, extracellular single-cell recordings were performed before and after HFS of the STN, in up to three basal ganglia nuclei simultaneously, which provides a significant advantage over previous studies exploring the modulation of a single basal ganglia nucleus.

The results of the present work show that HFS of the STN modulates the activity of all examined basal ganglia nuclei. STN stimulation inhibits GPe activity, most likely due to stimulation-induced inhibition of the excitatory glutamatergic projections from the STN. The majority of the SNr neurons were inhibited by STN stimulation, suggesting a similar monosynaptic modulatory mechanism. However, a minority of SNr neurons displayed increased activity after STN stimulation. This effect is most likely polysynaptic, involving the inhibitory pallidonigral projection. PPN neurons were found to respond to STN stimulation both by decreased and increased activity in the same proportion. Inhibition of the PPN is probably caused by stimulation-induced inhibition of the excitatory projections from the STN, whereas excitation of the PPN occurs most likely due to disinhibition via GABAergic projections from the SNr.

Taken together, the results of this study demonstrate that HFS of the STN modulates the activity of the whole basal ganglia network, suggesting that the clinical effect of STN-DBS in the treatment of Parkinson’s disease represents a complex phenomenon that extends beyond the restoration of the pathological hyperactive basal ganglia output.