Humane invariante natürliche Killer-T-Zellen unterdrücken die Alloreaktivität von T-Zellen und kontrollieren das Tumorwachstum in vitro

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URI: http://hdl.handle.net/10900/99378
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-993784
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-40759
Dokumentart: Dissertation
Date: 2020-03-27
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biologie
Advisor: Schneidawind, Dominik (PD Dr.)
Day of Oral Examination: 2020-02-24
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
Keywords: Transplantat-Wirt-Reaktion
Other Keywords: iNKT-Zellen
SZT
SCT
iNKT cells
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Inhaltszusammenfassung:

Nach aktuellen Hochrechnungen erkranken weltweit pro Jahr ca. 350 000 Menschen an einer Leukämie (Miranda-Filho et al., 2018). Oftmals stellt für diese Patienten eine allogene SZT die letzte und einzige kurative Therapieoption dar. Durch die allogene SZT konnten seit ihrer ersten Anwendung im Jahr 1968 tausende Leben gerettet werden, aber trotz zahlreicher Optimierungen bleibt die Entstehung einer GvHD noch immer eine der Hauptkomplikationen die zu einer beträchtlichen Morbidität und Mortalität führt. Aktuelle angewandte immunsuppressive Therapien zur Behandlung einer GvHD sind zwar wirkungsvoll, gehen aber mit einer Reduktion des GvL-Effekts einher, was in erhöhten Rezidivraten resultiert, weshalb noch immer mit Nachdruck nach neuen Strategien zur GvHD-Prävention gesucht wird. Ein hoffnungsvoller neuer Ansatz zur Prävention einer GvHD ist die Entwicklung einer Zytotherapie auf Basis von iNKT-Zellen. Neueste Studien zeigen, dass Patienten, die eine hohe Anzahl an iNKT-Zellen mit dem Transplantat gespendet bekommen, signifikant seltener eine GvHD entwickeln (Rubio et al., 2012; Malard et al., 2016). Zudem konnte in präklinischen Mausmodellen demonstriert werden, dass der adoptive Transfer von iNKT-Zellen verlässlich vor einer letalen GvHD schützt, ohne dass dabei der zur Tumorkontrolle nötige GvL-Effekt dabei verloren geht (Schneidawind et al., 2014; Schneidawind et al., 2015). Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass auch humane expandierte iNKT-Zellen sowohl die Aktivierung als auch die Proliferation alloreaktiver T-Zellen in vitro, durch die Eliminierung von allogenen Mo-DCs, unterdrücken können. Die Eliminierung allogener Mo-DCs vermitteln iNKT-Zellen über die Freisetzung der Apoptose-induzierenden Moleküle Perforin und Granzym, infolge einer direkten CD1d-TCR-abhängigen Interaktion. Neben der Unterdrückung alloreaktiver T-Zellen waren expandierte iNKT-Zellen außerdem in der Lage, Tumorzellen in vitro direkt zu lysieren. Aufgrund der Tatsache, dass expandierte iNKT-Zellen durch die Unterdrückung alloreaktiver T-Zellen und über die direkte Lyse von Tumorzellen sowohl das Potenzial zur GvHD-Prävention als auch zu Tumorkontrolle besitzen, scheint der adoptive Transfer von iNKT-Zellen eine sinnvolle Optimierung der allogenen SZT zu sein.

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