Inhaltszusammenfassung:
Die Parkinson Krankheit (PK) ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen. Bei der Entstehung der Erkrankung spielen verschiedene Faktoren eine Rolle, wobei neben Umweltfaktoren auch verschiedene genetische Faktoren, für die Entstehung der PK verantwortlich sind. So können aktuell ca. 5-10% der Erkrankungen durch monogenetische Formen erklärt werden. Zudem gibt es mind. 28 weitere genetische Risikofaktoren, durch die die Wahrscheinlichkeit, die PK zu entwickeln, erhöht wird. Insgesamt lassen sich durch alle genetischen Faktoren zurzeit etwa 20-30% des Risikos, eine PK zu entwickeln, erklären. Es wird daher intensiv nach weiteren genetischen Ursachen gesucht. Hier gilt das Protein Miro1 als Kandidat, eine Rolle in der Pathogenese der PK zu spielen. Miro1 ist ein Protein der Gruppe der mitochondrialen Rho-GTPasen, das eine entscheidende Rolle im Transport von Mitochondrien in den Neuronen, sowie im Rahmen der Qualitätskontrolle der Mitochondrien spielt.
Da bereits aus anderen Studien bekannt war, dass Störungen dieser Funktionen mit der Entstehung der PK assoziiert sind, haben wir im Rahmen einer Kandidatengen-Studie nach Mutationen im Miro1/RHOT1-Gen bei 752 Parkinson-Patienten gesucht. Hierfür wurden die DNA-Proben mittels High Resolution Melting Analysis, Sequenzierung, SNaPshot® und/oder Restriktionsenzymverdau untersucht.
Hierbei haben wir insgesamt 10 Single Nukleotid Polymorphism (SNP) beziehungsweise Mutationen nachweisen können. Bei drei dieser SNPs handelt es sich um intronische, nicht-kodierende Basenaustausche und bei 4 weiteren SNPs um synonymous coding SNPs, also Basenaustausche, die die Peptid-Sequenz nicht ändern.
Wir haben bei dieser Arbeit jedoch auch drei bisher unbekannt missense Mutationen im Miro1-Gen bei PK-Patienten nachweisen können. Diese drei Mutationen liegen in relevanten strukturellen Bereichen von Miro1 (einer ligand mimic domain an der ersten EF-Hand-Domäne, einer GTPase-Domäne und der Transmembran-Domäne). Diese Mutationen wurden zudem auch durch die Software MutationTaster als krankheitsauslösend eingestuft.
Durch den Nachweis von drei bisher unbekannten Mutationen im Miro1/RHOT1-Gen bei PK-Patienten sehen wir die Bedeutung von Miro1/RHOT1 als Kandidatengen für eine gestörte mitochondriale Funktion und Dynamik bei der Parkinson-Krankheit gestärkt. Nachfolgende funktionelle Studien an Patienten-basierten Zellmodellen haben diesen Verdacht zwischenzeitlich bestätigt und weisen auf eine Störung der Calcium-Pufferkapazität der Mitochondrien durch die o.g. Mutationen hin.
